亞低溫在重型顱腦損傷中的應用研究

樓　屹　馮楊榮

亞低溫在重型顱腦損傷中的應用研究

樓屹馮楊榮

目的 探討亞低溫治療重型顱腦損傷的療效和安全性。方法 將66例重型顱腦損傷患者按治療方法不同分為亞低溫組（n=31）和對照組（n=35），對照組是常規治療組，亞低溫組在常規治療基礎上采用輕度低溫，長時間維持，緩慢復溫治療。觀察兩組患者住院病死率，機械通氣時間，住ICU天數及各種感染、寒戰等并發癥發生情況。動態監測兩組患者心率、血壓、血常規、C反應蛋白、凝血功能、電解質、血糖、顱內壓（ICP）變化，并對存活患者于傷后6個月進行格拉斯哥昏迷評分（GCS），格拉斯哥預后評分（GOS）分級評定療效。結果 在臨床情況、疾病嚴重程度基本相似的兩組患者中，亞低溫組機械通氣時間、住ICU天數、住院病死率低于對照組（P＜0.05），而各種感染、寒戰發生率類似（P＞0.05），治療3d后亞低溫組心率、血白細胞、C反應蛋白、血糖水平較對照組明顯下降（P＜0.05），平均動脈壓、血小板、血鉀較對照組稍有下降，凝血酶原時間較對照組稍有延長，但并不顯著（P＞0.05），亞低溫組術后治療72h、120h后ICP水平較對照組明顯下降（P＜0.05），亞低溫組存活患者6個月時GCS評分、GOS分級治愈率較對照組明顯升高（P＜0.05）。結論 輕度低溫、長時間維持、緩慢復溫的亞低溫治療方法對重型顱腦損傷患者可能具有較好的臨床療效，且患者耐受性良好。

亞低溫 重型顱腦損傷 療效

Objective To investigate the efficacy and safety of mild hypothermia in treatment of severe traumatic brain injury. Methods According to the difference of treatment，66 patients with severe traumatic brain injury were divided into mild hypothermia group （n=31）and control group （n=35）. The control group was treated with conventional therapy，the mild hypothermia group was treated with mild hypothermia for a long tim，then slow rewarming treatment on the basis of conventional therapy. The following aspects of the two groups were observed after treatment ： hospital mortality，duration of mechanical ventilation，ICU stay and infections，chills and other complications. Dynamic monitoring of the two groups of patients with heart rate，blood pressure，blood count，C reactive protein，coagulation，electrolytes，glucose，intracranial pressure changes，After 6 months later，testing GCS score for injury patients，using GOS grading to evaluate the curative effect. Results Among the two groups，patients in the clinical situation，with the similar severity of the disease，in the hypothermia group，mechanical ventilation time，ICU stay days，the fatality rate was lower than the control group （P＜0.05），and a variety of infections，the incidence rate was similar （P＞0.05），after 3 days of treatment with mild hypothermia group，heart rate，white blood cell，C C-reactive protein，blood glucose level decreased significantly compared with the control group （P＜0.05），mean arterial pressure，blood platelet，blood potassium group slightly decreased compared with the control group，the prothrombin time was slightly longer than that of the control，but not significant （P＞0.05），after 72 hours and 120 hours operation treated with mild hypothermia group，the intracranial pressure level decreased significantly compared with the control group （P＜0.05），GCS score for hypothermia group survival of patients at 6 months，GOS grade cure rate was significantly higher than the control group （P＜0.05）. Conclusion Mild hypothermia，long time maintenance，slow rewarming treatment for severe craniocerebral injury patients may have good clinical efficacy，and the patient is well tolerated.

Hypothermia Severe Brain Injury Efficacy

亞低溫在重型顱腦損傷患者中應用已多年，雖然顯示出了一定的腦保護作用，顯著降低病死率，但仍存有爭議［1～3］。因為亞低溫治療全身體溫管理復雜，使其全身性并發癥風險增加。本研究采用輕度低溫，長時間維持，緩慢復溫的亞低溫方法治療重型顱腦損傷患者，探討并評估其療效和安全性。

1　臨床資料

1.1一般資料 采用前瞻性研究方法，經醫院倫理委員會批準，患者家屬知情同意。選取本院2011年5月至2015年5月收治的66例重型顱腦損傷患者，其中男42例，女24例。入選標準：（1）年齡18～74歲。（2）傷后6h內入院，格拉斯哥昏迷評分（GCS）3～8分。（3）頭顱CT平掃確診為腦挫裂傷、蛛網膜下腔出血、腦內血腫和/或硬膜下血腫患者。排除標準：（1）未按療程完成治療者。（2）GCS評分3分伴有雙側瞳孔散大，無自主呼吸。（3）危及生命的其他臟器損傷。（4）其他預先存在的慢性器官功能衰竭。（5）患者家屬中途放棄者。（6）單純硬膜外血腫者。采用隨機數字表分組，隨機（隨機數字法）分為亞低溫組（n=31）和對照組（n=35）。亞低溫組男20例，女11例；平均年齡（44.67 ±11.60）歲。對照組男22例，女13例；平均年齡（40.55 ±12.69）歲。兩組患者性別、年齡、急診GCS評分、APACHE II評分、感染、寒戰發生率和手術情況差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組比較，亞低溫組機械通氣時間、住ICU天數、住院病死率偏低，差異有統計學意義（P＜0.05）。

1.2治療方法 對照組采用常規方法，按照重型顱腦損傷診治指南推薦意見給予機械通氣、抗感染、營養腦神經等治療［4］，有手術指征者立即手術。亞低溫組在常規治療基礎上給予快速大量輸注4℃乳酸林格液（30～40ml/kg），快速誘導（體溫下降約2℃/30min）至35℃左右，然后應用亞低溫治療儀（222R型水毯式醫用控溫儀，美國CSZ公司）維持目標溫度5d后，逐漸調高亞低溫治療儀水溫1℃/4～6h緩慢復溫至36～37℃后停用亞低溫治療儀。

2　結果

2.1兩組患者治療前后各指標比較 見表1。

表1　兩組患者治療前后各指標比較（±s）

表1　兩組患者治療前后各指標比較（±s）

注：與對照組同時間比較，*P＜0.05

項目亞低溫組（n=31）對照組（n=35）入院時第3天入院時第3天心率（次/min）107.96±10.4964.13±4.53*107.69±9.4083.38±7.84平均動脈壓（mmHg）86.48±6.2179.75±5.5884.86±5.0882.28±4.49白細胞計數（×109/L）15.62±1.13 9.45±1.75*16.15±2.5310.78±2.06 C反應蛋白（mg/L）137.08±16.7265.50±14.61*132.10±10.8678.35±21.17血小板計數（×109/L）167.46±37.46133.96±31.27151.90±36.25151.41±40.28凝血酶原時間（s）11.09±1.56 13.57±3.4211.53±1.6012.22±2.08血鉀（mmol/L）4.19±0.453.97±0.444.18±0.454.07±0.41血糖（mmol/L）15.18±1.789.79±1.24*14.55±1.7811.08±1.73

2.2兩組患者治療前后ICP變化比較 見表2。

表2　兩組患者治療前后ICP變化比較［mmHg，（±s）］

表2　兩組患者治療前后ICP變化比較［mmHg，（±s）］

ICP監測亞低溫組（n=24）對照組（n=29）t值P值治療前ICP22.92±3.3121.41±3.521.590.118治療72h后ICP16.92±3.5019.17±2.36-2.690.010治療120h后 ICP14.67±2.5120.45±2.87-7.810.000

2.3兩組治療6個月后格拉斯哥預后評分（GOS）比較 見表3。

表3　兩組治療6個月后GOS評分比較［n（%）］

3　討論

重型顱腦損傷在全球范圍內是引起神經功能障礙，進而致死/致殘的主要原因。過去幾十年間，亞低溫治療重型顱腦損傷一直是主要研究領域。研究發現，亞低溫可通過多種病理機制起到腦保護作用［5，6］。但由于對亞低溫治療目標溫度、療程、復溫等各方面尚缺乏統一標準，使其發生全身性并發癥風險增加，如寒戰、感染、電解質、凝血功能紊亂、血小板減少、低血壓、反跳性顱內壓增高等，甚至加速患者死亡，限制了亞低溫在臨床上廣泛應用。本研究參照國內江基堯等［7］建議的輕度低溫（35℃左右）、長時間維持（5d）、緩慢復溫方法治療重型顱腦損傷患者觀察療效及并發癥發生情況。

臨床使用亞低溫治療重型顱腦損傷最顯著的療效是降低顱內壓。臨床上腦損傷研究一致認為，重型顱腦損傷后的亞低溫治療可達到縮小病灶范圍、減輕炎癥反應、提高神經功能結局的效果。本研究發現與對照組比較，亞低溫組治療72h、120h后顱內壓水平明顯下降（P＜0.05），而重型顱腦損傷患者最主要死亡原因為頑固性高顱壓，而隨著顱內壓下降，患者住院病死率也呈下降趨勢（P＜0.05）。另外患者顱內壓降低，意識狀況好轉，其機械通氣時間，住ICU時間也顯著縮短（P＜0.05）。而對所有存活患者傷后6個月進行神經系統評分，亞低溫組較對照組GCS評分、GOS分級治愈率明顯升高（P＜0.05）。亞低溫治療可以降低顱內壓，改善腦灌注，有效保護中樞神經功能，改善重型顱腦損傷患者預后。

另外，重型顱腦損傷患者早期機體多處于強烈應激反應狀態，臨床表現為心率增快，血壓升高，血白細胞、C反應蛋白、血糖等實驗室指標也較正常升高。傷后過度強烈的應激反應，可能導致嚴重的全身代謝紊亂，甚至加重腦細胞繼發性損傷，是重型顱腦損傷患者死亡和致殘的重要原因。而亞低溫治療能抑制重型顱腦損傷患者兒茶酚胺等內源性毒性物質和細胞因子的生成和釋放［8］，也能抑制損傷后白細胞三稀的生成和釋放［9］。本研究中亞低溫組治療3d后心率、血白細胞、C反應蛋白、血糖水平較對照組明顯下降（P＜0.05），表明亞低溫能有效抑制顱腦損傷后過度強烈的應激反應，減輕傷后繼發性腦損傷，從而起到腦保護作用。

目前亞低溫在重型顱腦損傷患者中應用存有爭議，主要原因是亞低溫治療過程中伴隨的各種嚴重全身性并發癥。研究發現，亞低溫治療引起的各種并發癥常與治療深度、療程及不合理復溫密切相關［10］。最常見的并發癥是寒戰，但本研究中，亞低溫組僅有1例發生，癥狀輕微，給予鎮靜治療后緩解。而與對照組比較，第3天時亞低溫組盡管平均動脈壓、血小板、血鉀水平稍有下降，凝血酶原時間稍有延長，但并不顯著（P＞0.05），且兩組患者治療期間各種感染發生率也基本類似（P＞0.05）。可能與本研究病例數較少及采用的輕度亞低溫治療方法等有關。

1 Clifton GL，Choi SC，Miller ER，et al.Intercenter variance in clinical trialsof head trauma - experience of the National Acute Brain Injury Study：Hypothermia. J Neurosurg. 2001，95（5）：751～755.

2 Clifton GL，Valadka A， Zygun D，et al. Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury （the National Acute Brain Injury Study：Hypothermia II）： a randomised trial. Lancet Neurol，2011，10（2）：131～139.

3 Bhypo Study.Presented at the 3rd International Hypothermia Symposium In Lund 2009. Trial data given to Samantha Crossley by email from the author. Tsuyoshi Maekawa. 2013.

4 Brain Trauma Foundation. American Association of Neurological Surgeons， Congress of Neurological Surgeons.Guidelines for the management of severe traumatic brain injury.J Neurotrauma， 2007，24（Suppl）： S1～106.

5 金林，張劍寧.亞低溫治療顱腦損傷臨床觀察.中華神經外科疾病研究雜志，2004，3（6）：554～555.

6 賈東佩，張寶朝.腦出血局部亞低溫輔助治療的臨床觀察.中國實用神經疾病雜志，2007，10（1）：149.

7 Jiang JY，Xu W，Li WP，et al. Efect of long-term mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury.J Cereb Blood Flow Metab，2006，26（5）：：771～776.

8 Maeda T，Katayama Y，Kawamata T，et al.Mechanisms of excitatory amino acid release in contused brain tissue：effects of hypothermia and insitu administration of Co2+extracellular level of glutamate. J Neurotrauma，1998，15（9）：655～664

9 Abiki M，Maekawa S，Ogura S，et al.Effect of moderat hypothermia on systemic and intemal jugular plama IL-6 levels after traumatic brain injury in humans. J Neurotrauma， 1999，16：225～232.

10 Tokutomi T， Morimoto K， Miyagi T，et al. Optimal temperature for the management of severe traumatic brain injury： effect of hypothermia on intracranial pressure， systemic and intracranial hemodynamics， and metabolism. Neurosurgery，2003，52（1）：102～112.

315010 浙江省寧波市中醫院重癥醫學科

1.3觀察指標 統計患者一般情況，住院病死率，機械通氣時間，住ICU天數及各種感染、寒戰等并發癥發生情況。采用多功能監護儀（M8004A）動態監測心率、血壓、指脈氧飽和度等，動態監測血糖，分別于入院時及入院第3天檢測患者血常規、C反應蛋白、凝血功能、電解質等。手術患者采用顱內壓監測儀（ICP Express，Codman） 動態監測ICP水平5d，存活患者于傷后6個月進行神經系統評估。

1.4統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。