噻托溴銨聯合降氣納腎法對COPD緩解期患者的治療作用

樓雅芳　朱詩乒　許　兵　傅　騫　朱黎紅　楊　勇

·論著·

噻托溴銨聯合降氣納腎法對COPD緩解期患者的治療作用

樓雅芳朱詩乒許兵傅騫朱黎紅楊勇

目的 探討噻托溴銨聯合降氣納腎法對慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解期患者的治療作用。方法 采用前瞻性隨機對照設計，將120例COPD緩解期肺功能分級為Ⅱ或Ⅲ級的患者，隨機分為對照組及觀察組，每組各60例，對照組予噻托溴銨粉吸入劑18μg吸入聯合安慰劑治療為主，觀察組則加用降氣納腎法中藥，療程為3個月。觀察血清白介素-8（IL-8）水平、圣喬治評分、活動耐量及不良事件的變化。結果 兩組COPD患者經治療后血清IL-8水平有明顯下降（P＜0.05），而治療后觀察組相對于對照組的血清IL-8無明顯差異（P＞0.05）。在圣喬治呼吸問卷評分中，治療前后兩組總分差值及影響部分未見明顯差異（P＞0.05），而癥狀及活動部分有明顯差異（P＜0.05）。經治療后，兩組的6分鐘步行試驗均得到改善，觀察組改善程度大于對照組（P＞0.05）。在不良事件中，觀察組的口干事件較對照組有明顯的減少（P＜0.05）。結論 噻托溴銨聯合降氣納腎法治療COPD穩定期患者可以改善活動耐量及減少不良事件。

慢性阻塞性肺疾病 穩定期 降氣納腎 噻托溴銨 臨床觀察

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸科的常見疾病。現代研究認為，引起COPD患者氣流受限及氣道重構的重要環節是氣道炎癥。炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素8（IL-8）、白三烯B4（LB4）等，其可以通過釋放多種酶進一步激化炎癥反應，也可以直接或間接的損壞肺結構。COPD在中醫范疇屬“肺脹”，中醫藥療效確定。本研究通過臨床對照探討中醫降氣納腎法是否能夠減少炎癥介質IL-8釋放，并協同噻托溴胺的治療效果，為中西醫結合治療COPD提供良好切入點，更有效治療COPD。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇本院2011年11月至2014年6月期間，門診和因急性加重住院治療緩解后出院的慢性阻塞性肺病穩定期患者120例。采用前瞻性隨機對照設計，隨機分為觀察組及對照組，每組各60例。對照組死亡1例，完成59例，其中男37例，女23例；平均年齡（71.2±5.7）歲。平均病程（19.23±4.53）年。觀察組60例，脫落0例，完成60例，其中男35例，女25例；年齡（72.35±4.77）歲。平均病程（18.42±3.37）年。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2診斷標準 西醫診斷標準按照2007年中華醫學會呼吸病學分會修訂的COPD診治指南。中醫辨證參照陳湘君等主編的2004年版的《中醫內科學》中肺脹有關標準制定，辨證屬于肺腎氣虛者。臨床表現：主癥：咳嗽、喘息、氣短，動則加重，面色晦暗、舌淡或黯紫、苔白潤、脈沉細無力。次癥：（1）乏力、動則無力。（2）易感冒。（3）納差或食少。（4）心慌、形寒汗出。具備主癥+次癥（1）、（2）中的1項和（3）、（4）中的1項即可診斷。肺功能Ⅱ級：FEV1/ FVC＜70%，50%≤FEV1占預計值百分比＜80%。肺功能Ⅲ級：FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1占預計值百分比＜50%。

1.3納入標準 （1）符合COPD診斷標準，屬穩定期，肺功能在Ⅱ～Ⅲ之間的患者。（2）中醫辨證為肺腎氣虛者。（3）年齡40～85歲。

1.4排除標準 （1）不符合上述納入標準者。（2）已使用噻托溴胺患者。（3）排除胸部外傷、肺或胸腔腫瘤、支氣管哮喘、支氣管擴張、氣胸、肺部真菌感染或其它已知的呼吸系統疾病，及已知的藥物和（或）化學毒物所引起。（4）不愿接受研究措施或因精神病不能合作者。（5）合并有下肢疾病，影響下肢行走功能患者。（6）不能堅持治療、出現嚴重不良反應者而未完成研究規定的觀察療程。

1.5治療方法和療程 對照組：采用西藥治療，噻托溴銨粉吸入劑18μg，1吸，1次/d。可按需使用支氣管擴張劑及祛痰劑，并且聯合中藥顆粒安慰劑治療3個月。觀察組：在對照組治療基礎上加用降氣納腎法的中藥治療，以蘇子降氣湯加減組方制成顆粒劑：蘇子12g、清半夏15g、當歸6g、前胡12g、厚樸12g、肉桂3g、蘇葉9g、炙甘草6g。療程3個月。

1.6觀察指標 （1）血清白介素8含量檢測：檢測采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA），試劑盒購于廈門慧嘉生物科技有限公司，操作規程嚴格按照試劑盒說明，在本院檢驗科完成。（2）6分鐘步行實驗：于治療前及治療3個月后測試6分鐘步行實驗，參照張劭夫［1］介紹的方法進行。（3）圣喬治（SGRQ）評分的評估：包括總分及癥狀、活動、影響部分，統計治療前后差值評分比較（治療前評分-治療后評分）。（4）不良事件：在整個研究過程，收集并記錄各種不良事件的相關情況。在實驗開始及結束后進行血常規、尿組合、大便檢查以及肝腎功能檢査。

1.7統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，在研究過程中數據變化采用重復測量方差齊性分析，非正態分布的數據采用非參數秩和檢驗。計數資料進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后血清IL-8的比較 見表1。

表1　治療前后血清IL-8的比較［mg/L，（x±s）］

2.2治療前后6分鐘步行實驗比較 見表2。

表2　治療前后6分鐘步行實驗比較［m，（x±s）］

2.3治療前后呼吸圣喬治問卷評分比較 見表3。

表3　治療前后SGRQ評分差值（治療前評分-治療后評分）比較（x±s）

2.4對照組和觀察組患者不良事件比較 兩組在長期使用噻托溴銨粉吸入劑的情況下，兩組均出現了不良事件，其中以口干最為明顯，對照組有16例（27.1%），觀察組有6例（10%），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。其余為對照組出現頭痛1例，無心血管系統的異常表現；觀察組為竇性心動過速1例，右束支傳導阻滯1例，兩組均未出現嚴重不良事件。

3　討論

慢性氣道炎癥及進行性肺功能下降是COPD的兩個重要特點。近年研究發現多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子在氣道中共同參與了 COPD的調節。其中IL-8為中性粒細胞（PMN）強效趨化因子及激活劑，可誘導PMN形態改變、趨化，使細胞內Ca2+濃度一過性升高，促進其脫顆粒、溶酶體酶釋放、粘附蛋白上調、生物活性脂質形成和呼吸爆發形成超氧化物，從而促進炎癥反應，另外IL-8還能提高炎癥部位PMN的結合能力［2］。IL-8存在于氣道炎癥的始終，起著引發、維持甚至加重氣道炎癥的重要作用［3］，可作為評價COPD預后的一項指標。噻托溴胺在COPD治療中的療效確定，被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于減少COPD急性發作次數。研究表明持續支氣管擴張可以改變COPD的自然進程，延緩肺功能下降，降低病死率［4］。在COPD的肺部炎癥進程中，如果毒蕈堿受體M3興奮，可以增加煙霧誘導支氣管平滑肌IL-6、IL-8的分泌水平［5］，這也就是IL-6、IL-8在COPD患者的痰、支氣管及血清中均有不同程度升高的原因［6］。噻托溴胺不僅具有擴張支氣管的作用［7］，且可不同程度減少由煙霧誘導的炎癥介質在肺組織釋放［8］。本資料結果顯示，COPD穩定期患者在使用塞托溴銨治療一段時間后，血清中的IL-8水平明顯下降。

蘇子降氣湯是中醫治療上盛下虛咳喘的傳統名方，也是降氣納氣的代表方，現代藥理學研究發現該方能減輕慢性支氣管炎模型的各種病理改變，表明其對慢性支氣管炎有一定的防治作用［9］。蘇子降氣湯能顯著降低哮喘大鼠的氣道反應性并明顯改善哮喘大鼠肺組織病理形態學［10］，對哮喘模型氣道重塑具有抑制作用，與降低哮喘模型血清（漿）/肺泡灌注液內皮素中TNF、內皮素（ET）含量有關［11］。在臨床試驗方面，有研究表明蘇子降氣湯與旋復代赭湯加減聯合舒利迭治療支氣管哮喘輕、中度急性發作療效優于單用舒利迭組［12］。該方治療COPD方面也有較多的臨床報道，但與噻托溴胺聯用的療效觀察則尚未見報道。

從試驗結果來看，降氣納腎法在改善肺功能和降低血清IL-8方面未顯示出良好的陽性結果，說明以蘇子降氣湯為代表的降氣納腎法的作用重點可能不是在輔助減輕氣道炎癥方面。從其他的結果來看，噻托溴銨聯合降氣納腎法在輔助治療COPD穩定期患者，可以顯著增加其6分鐘步行距離、明顯改善咳嗽氣急胃納等癥狀以及改善口干等不良事件，說明其優勢主要是體現在增加活動耐量、提高COPD患者生活質量和減少口干等不良事件上。

本研究通過臨床對照探討蘇子降氣湯是否能減輕氣道炎癥，能否加強噻托溴胺的治療效果，為中西醫結合治療COPD提供良好切入點，更有效治療COPD。這給在臨床中推廣使用降氣納腎法輔助治療COPD穩定期患者提供了依據。但是還需擴大病例，深入研究，并延長整個療程及隨訪時間，更加全面客觀的分析噻托溴銨聯合降氣納腎法在COPD穩定期中的作用。

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Objective This study investigated the effects of Tiotropium combine with Traditional Chinese Medicine in treating COPD patients who are in remittent stage. Method Using a prospective randomized controlled design，we equally divided 120 cases of COPD patients whose lung function were classified as level Ⅱor Ⅲ into two groups： the treatment group and the control group. The treatment group were given Tiotropium 18μg qd and placebo，while the control group were treated by the herbs of Jiangqinashen. After three months treatment，we collected observations of serum IL-8 level，SGRQ score，activity tolerance，and adverse events. Results Study showed that after treatment，both groups IL-8 level had reduced significantly（P＜0.05），but that of the treatment group had not improved（P＞0.05）. both groups 6 minute walk test had improved significantly（P＜0.05），while that of the treatment group had improved more significantly（P＜0.05）.However，In SGRQ score，The total score and affect score difference between the two groups before and after treatment had no significant difference（P＞0.05），while part of the symptoms and activity differences（P＜0.05）.In adverse events of dry mouth，treatment group had significantly reduced than the control group. Conclusion Treating COPD patients with Tiotropium and Jiangqinashen Herbs improves patients activity tolerance and reduced the adverse events.

Chronic obstructive pulmonary disease Remission Jiangqinashen Tiotropium Clinical observation

浙江省醫藥衛生科技計劃（2011KYB080）作者單位：310007 杭州市中醫院