依達拉奉對老年髖關節置換術后血清MMP-9和S-100β蛋白質量濃度及認知功能障礙的影響

謝淑芬，張　曙，郭建恩，曾　淳，黃文峰，周桂蘭，謝海輝

(東莞市人民醫院a.麻醉科; b.骨科,廣東 東莞 523000)

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依達拉奉對老年髖關節置換術后血清MMP-9和S-100β蛋白質量濃度及認知功能障礙的影響

謝淑芬a，張曙a，郭建恩b，曾淳b，黃文峰a，周桂蘭a，謝海輝a

(東莞市人民醫院a.麻醉科; b.骨科,廣東 東莞 523000)

目的評價依達拉奉對老年患者人工髖關節置換術后血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、S-100β蛋白質量濃度及術后認知功能障礙(POCD)的影響。方法將80例65～93歲接受人工髖關節置換術患者采用隨機雙盲法分為依達拉奉組(E組，n=40)和對照組(C組，n=40)。2組均采用脊椎-硬膜外聯合阻滯麻醉，E組于術前30 min靜脈注射依達拉奉60 mg，C組給予等量生理鹽水。分別于術前24 h及術后6、24、48和72 h用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評估所有患者的認知功能，并采集空腹靜脈血測定血清MMP-9及S-100β蛋白質量濃度。結果2組患者術后各時點血清MMP-9與S-100β蛋白質量濃度均較術前顯著升高(P<0.05)，而E組術后各時點血清MMP-9與S-100β 蛋白質量濃度均較C組明顯降低(P<0.05)。2組術后6、24、48 h MMSE 評分均較術前24 h顯著降低(P<0.05)，E組術后6、24、48 h MMSE評分均顯著高于對照組 (P<0.05)； E組POCD發生率較C組顯著降低(15.0%比27.5%，P<0.05)。結論老年患者人工髖關節置換術后血清MMP-9及S-100β蛋白質量濃度升高；依達拉奉能明顯降低患者血清MMP-9及S-100β蛋白質量濃度，并減輕患者術后早期認知功能損害。

依達拉奉； 術后認知功能障礙； 基質金屬蛋白酶-9； S-100β蛋白； 髖關節置換術； 老年人

術后認知功能障礙(postoperation cognitive dysfunction,POCD)是麻醉手術后常見的中樞神經系統并發癥，老年患者更易發生，目前其發生機制仍不完全清楚，有研究[1]報道手術本身可以干擾人體內環境穩定，啟動體內免疫級聯反應，分泌大量炎性介質及氧自由基，導致中樞神經系統炎癥反應，在術后認知障礙的發病機制中起到相當重要的作用。基質金屬蛋白-9(matrix metallo proteinase-9,MMP-9)是近年來神經系統疾病發病機制研究過程中發現的新靶點，有研究[2]發現血清MMP-9水平與認知功能障礙的嚴重程度呈明顯正相關。依達拉奉(edaravone，ED)是一種新型自由基清除劑和抗氧化劑，可清除羥自由基，抑制脂質過氧化，抑制白三烯的生成，減輕細胞、組織、器官的損傷[3-5]，但其能否通過影響老年患者血清MMP-9水平從而減輕術后早期認知功能損害尚有待進一步探討。本研究通過依達拉奉對老年患者髖關節置換術圍術期的應用,觀察其對POCD 的發生及血清MMP-9和S-100β蛋白質量濃度的影響，為臨床防治POCD的發生提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年12月至2013年8月在東莞市人民醫院行人工髖關節置換術的老年患者80例， 性別不限，年齡65～93歲，ASA分級為Ⅰ或Ⅱ級。術前1 d簡易精神狀態量表( MMSE)評分≥20分，心肺功能未見異常，無肝腎疾病或精神、神經疾病病史，無糖尿病，2年內未使用過抗精神藥、鎮靜藥、麻醉性鎮痛藥等，無有酗酒史或藥物依賴史；無嚴重視力、聽力障礙，能夠配合認知功能測試，非二次手術，預計手術時間≤3 h。采用McLeod改良Wichmann-Hill偽隨機數發器生成的隨機序列，將80例患者分為依達拉奉組(E組)和對照組(C組)，每組40例。本研究獲本院醫學倫理委員會批準，并與患者及其家屬簽署書面同意書。

1.2麻醉方法

術前禁食8～10 h，禁飲4 h。入室后開放上肢外周靜脈，連接Phillip心電監測儀，監測BP、ECG、SpO2、呼吸頻率(RR)。采用脊椎-硬膜外聯合阻滯，患者側臥位，穿刺點為L3—4椎間隙，蛛網膜下腔用藥為0.5%鹽酸布比卡因1.5～2 mL，注藥時間為30 s，仰臥位后麻醉平面控制在T8—10之間，麻醉平面不足時硬膜外注射2%利多卡因3～5 mL。麻醉平面固定后30 min內，E組靜脈輸注依達拉奉(江蘇先聲藥業有限公司， 批號：80120103)60 mg(溶于100 mL生理鹽水)。C組輸注等量生理鹽水。記錄術中尿量、出血量及輸液量，維持血流動力學平穩，術后均行PCIA。鎮痛藥物配制：芬太尼10 μg·kg-1+氟比洛芬酯200 mg+托烷司瓊向10 g，用生理鹽水稀釋至200 mL，背景輸注速率2 mL·h-1，PCA劑量2 mL，鎖定時間15 min。術后采用VAS評分(0分為無痛，10分為劇痛)評價疼痛程度，維持VAS評分≤3分。

1.3認知功能測定

術前24 h，麻醉后6、24、48及72 h采用雙盲法用簡易精神狀態檢查量表(mini-metal state examination，MMSE)對患者的認知功能進行評分，發生POCD按文獻[6]標準：輕度為超過1個標準差，中度為超過1.5個標準差，重度為超過2個標準差。

1.4血標本采集及檢測

患者分別在術前24 h，術后6、24、48及72 h采集空腹靜脈血標本兩份，采用酶聯免疫吸附雙抗夾心法(ELISA)測定血清MMP-9及S-100β蛋白質量濃度。

1.5統計學方法

2　結果

2.1一般資料

2組患者的年齡、 體質指數(BMI)、 麻醉時間、 手術時間、 術中出血量等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

組別n年齡/歲BMI/(kg·m-2)麻醉時間t/min手術時間t/min術中出血量V/mLE組4075.39±5.3022.31±2.6398.63±10.5183.78±16.33353.68±76.63C組4074.73±6.6021.78±3.1797.79±13.3381.89±17.67358.39±81.73

2.2MMSE認知功能評分比較

2組術前24 h MMSE認知功能評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組術后6、24、48 h MMSE 評分均較術前24 h顯著降低(P<0.05)；E組術后6、24、48 h MMSE評分均顯著高于對照組 (P<0.05)，術后72 h 2組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。E組發生POCD 6例，發生率為15.0%，C組發生POCD 11例，發生率為27.5%，E組POCD發生率較C組顯著降低(P<0.05)。

表2　2組術前術后MMSE認知功能評分比較　±s，分

*P<0.05與術前比較，△P<0.05與C組同時點比較。

2.3血清MMP-9與S-100β蛋白質量濃度比較

2組患者術后各時點血清MMP-9與S-100β蛋白質量濃度均較術前顯著升高(P<0.05)，而E組術后各時點血清MMP-9與S-100β蛋白質量濃度均較C組明顯降低(P<0.05)，見表3。

時間MMP-9ρ/(μg·L-1)S-100β蛋白ρ/(ng·L-1)E組C組E組C組術前2h286.6±47.3290.3±49.8123.9±16.9126.3±15.6術后6h478.6±53.3*△536.6±67.6*186.6±17.3*△213.9±15.9*術后24h436.6±66.3*△481.2±63.7*203.8±13.8*△238.8±18.9*術后48h406.3±52.6*△461.9±56.3*193.7±17.1*△226.7±13.3*術后72h377.9±67.6*△396.9±63.9*139.8±18.3*△153.3±16.9*

*P<0.05與術前比較，△P<0.05與C組同時點比較。

3　討論

MMSE評分是判斷術后認知功能的常用方法，簡便易行，具有較高的可靠性[7]，適合評價多種認知功能損害。麻醉、低氧血癥、低血壓、手術類型、麻醉方式、睡眠紊亂及炎性反應等都可引發POCD[6]。本研究選擇手術創傷相似、POCD發生率較高的老年骨科人工髖關節置換術患者作為研究對象,并嚴格控制患者術前認知功能狀態、麻醉用藥量、術中注意避免低氧血癥、低血壓等影響術后認知功能的因素，以客觀評價依達拉奉對術后認知功能的影響。

基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)是近年來神經系統疾病發病機制研究過程中發現的新靶點，MMP-9主要由星形膠質細胞、小膠質細胞、上皮細胞，粒細胞及神經元合成分泌MMP-9后，以酶原的形式分泌到細胞間質，大多數以非激活形式存在，在氧化應激和腦組織及外周B淀粉樣蛋白作用下，MMP-9由酶原形式轉化為活性狀態參與疾病的發生發展。在缺血性腦血管病、多發性硬化、阿爾茨海默病、惡性膠質瘤等中樞神經系統疾病的患者血中MMP-9的活性明顯增加。有研究[2]發現血清MMP-9水平與認知功能障礙的嚴重程度呈明顯正相關。S-100β蛋白是廣泛分布在不同組織的一類相對小分子質量的鈣結合蛋白，主要位于中樞神經的星形膠質細胞、少突膠質細胞以及周圍神經的施萬細胞內，是神經膠質細胞的標記蛋白，血清中的S-100β蛋白的含量變化是反映腦損傷和認識功能變化的特異性指標[8]。本研究結果顯示，術后2組患者血清MMP-9及S-100β蛋白質量濃度均明顯升高，而圍術期應用依達拉奉的E組明顯低于C組,術后6、24、48 h的MMSE評分E組明顯優于C組，且POCD發生率低于C組。說明依達拉奉可有效改善術后早期認知功能，并能降低血清MMP-9、S-100β蛋白質量濃度。其機制可能如下：1)ED的抗炎作用。通過抑制TNF-a的激活、下調促炎性細胞因子(如ICAM-1、IL-18等)高表達，從而減輕神經元的炎性反應，起到保護大腦的作用[9]。2)ED的抗氧化作用。ED分子質量小，具有親脂基團，血腦屏障的通透性高達60%，能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，抑制氧自由基的產生，剌激前列環素的生成，減少炎癥遞質白三烯的生成，降低羥自由基的質量濃度，并抑制遲發性神經元死亡；減輕自由基對組成細胞磷脂膜的多聚不飽和脂肪酸的氧化損傷，對抗細胞凋亡，抑制細胞(血管內皮細胞、神經細胞)的過氧化作用，從而減輕腦水腫和腦組織損傷[10]，并維持大腦脈管系統的完整的自動調節可減少神經元損傷[11]。倪新莉等[12]發現ED能改善新生豬缺氧缺血性腦損傷中神經元的存活，并降低8-OhdG/OHG表達水平。3)ED對人腦微血管內皮細胞保護作用。ED通過抑制白介素1β誘導分泌單核細胞趨化蛋白-1從而促進血管內皮細胞緊密連接的形成,減輕對人腦微血管內皮細胞的損傷[13]。

綜上所述，老年患者人工髖關節置換術后血清MMP-9及S-100β蛋白質量濃度升高。依達拉奉能明顯降低患者血清MMP-9及S-100β蛋白質量濃度，并能減輕患者術后早期認知功能損害。

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(責任編輯：況榮華)

2015-10-10

廣東省東莞市科技計劃醫療衛生類科研項目(201310515000186)

謝海輝，副主任醫師，E-mail:xhh900@hotmail.com。

R614

A

1009-8194(2016)05-0030-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.011