雙歧桿菌聯合甲氨蝶呤、羥氯喹治療對RA患者炎性因子水平及病情活動性的影響

余　納，蔡小燕，林小軍，葉靜華

(廣州市第一人民醫院風濕免疫科，廣州 510180)

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雙歧桿菌聯合甲氨蝶呤、羥氯喹治療對RA患者炎性因子水平及病情活動性的影響

余納，蔡小燕，林小軍，葉靜華

(廣州市第一人民醫院風濕免疫科，廣州 510180)

目的探討雙歧桿菌聯合甲氨蝶呤、羥氯喹治療對類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)患者血清中炎性因子[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)]水平及病情活動性的影響。方法將64例RA患者按治療方法的不同分為試驗組和對照組，每組32例。2組均給予甲氨蝶呤、羥氯喹治療。在此基礎上，試驗組給予雙歧桿菌治療。比較2組治療前、治療3個月后血清TNF-α、IL-6、IL-10水平及病情活動性評分。結果與治療前比較，2組治療3個月后血清TNF-α、IL-6 水平及病情活動性評分均有所下降，血清IL-10水平相對升高(均P<0.05)；與對照組比較，試驗組治療3個月后血清TNF-α、IL-6水平及病情活動性評分均明顯降低，血清IL-10水平明顯升高(均P<0.05)。結論雙歧桿菌聯合甲氨蝶呤、羥氯喹治療RA可明顯降低患者體內的炎性因子水平，能夠顯著緩解RA病情，是一種安全、有效的治療RA方案。

類風濕性關節炎； 病情活動性； 雙歧桿菌； 甲氨蝶呤； 羥氯喹； 炎性因子； 血清

hydroxychloroquine; inflammatory factor; serum

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關節慢性炎癥為主要表現的自身免疫性疾病。RA發病機制較為復雜，至今尚不十分清楚。有研究[1]證實，免疫細胞及其分泌的各類因子在RA的發病中起著重要的作用。目前研究較多的因子有腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin,IL)[1-3]。國外有研究[4]顯示，益生菌可以顯著降低RA患者血清TNF-α、IL-6等促炎因子的水平，并可有效緩解病情，但國內相關報道較少，因此本研究嘗試采用雙歧桿菌聯合甲氨蝶呤、羥氯喹治療RA，并密切觀察其對RA患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平及病情活動性的影響。

1　對象與方法

1.1研究對象

選擇2013年10月至2015年10月廣州醫科大學附屬廣州市第一人民醫院收治的RA患者64例，均符合RA的診斷標準[5]，排除：1)合并嚴重的肝、腎、心、腦、肺，內分泌系統或血液系統的疾?。?)哺乳期及妊娠期的婦女；3)正在服用抗生素或近 2 個月內有胃腸炎病史、有特殊飲食習慣者。將64例患者按治療方法的不同分為2組：試驗組32例，男4例，女28例，年齡51～70(64.21±8.22)歲，病程1～9(5.23±3.97)年。對照組32例，男2例，女30例，年齡49～68(63.01±7.82)歲，病程1～12(5.99±2.89)年。2組性別、年齡及病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法

治療方法：2組均給予甲氨蝶呤片7.5～15 mg口服，1次·周-1；硫酸羥氯喹片0.2 mg口服，3次·d-1。在此基礎上，試驗組給予雙歧桿菌膠囊420 mg，并與甲氨蝶呤片、硫酸羥氯喹片間隔2 h服用，3次·d-1。2組療程均為3個月。

標本采集：對2組治療前、治療3個月后晨空腹抽取肘靜脈血10 mL，2500 r·min-1離心5 min，取血清，放置-80 ℃ 冰箱保存，待測。

檢測方法：采用酶聯免疫吸附法檢測2組治療前、治療3個月后血清TNF-α、IL-6、IL-10的水平。TNF-α、IL-6、IL-10試劑盒均購自德國Green-gene公司，具體操作根據試劑盒說明書進行。

病情活動性評分：按RA 病情活動性評分方法，包括52 個關節的壓痛評分(Ritchie 指數)、腫脹關節數、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和患者健康狀況評分。病情非高度活動性：病情活動性評分≤5.1分；病情高度活動性：病情活動性評分>5.1分。

1.3統計學方法

2　結果

2組治療前血清TNF-α、IL-6、IL-10水平及病情活動性評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療3個月后血清TNF-α、IL-6水平及病情活動性評分均有所下降，血清IL-10水平相對升高，均P<0.05；與對照組比較，試驗組治療3個月后血清TNF-α、IL-6水平及病情活動性評分均明顯降低，血清IL-10水平明顯升高，均P<0.05。見表1。

組別n治療前治療3個月后TNF-αρ/(ng·L-1)IL-6ρ/(ng·L-1)IL-10ρ/(ng·L-1)病情活動性評分/分TNF-αρ/(ng·L-1)IL-6ρ/(ng·L-1)IL-10ρ/(ng·L-1)病情活動性評分/分試驗組3250.32±10.1154.19±15.6030.22±6.686.03±2.4518.91±4.19*#24.32±5.73*#59.88±7.24*#2.08±1.24*#對照組3247.60±7.2458.96±4.1334.22±6.685.99±3.0027.60±7.24*38.96±4.11*40.88±3.60*4.14±2.87*

*P<0.05與治療前比較，#P<0.05與對照組比較。

3　討論

RA是一種自身免疫性疾病。20世紀90年代，有研究[5]證實，RA患者存在與健康人群不同的腸道菌群，而這些不同的腸道菌群在RA的發病中可能起著一定的作用。Gomez等[6]研究發現，異常增多的某些腸道特定菌群能夠促進RA的發生，并可加快自身免疫性疾病的進展。然而，大量動物實驗證明，通過調節或干預腸道黏膜免疫功能，下調Th1或上調Th2，糾正體液免疫，可抑制或控制自身免疫性疾病的發生和發展[7]。

在臨床上廣泛應用于調節腸道菌群的益生菌，不但具有恢復腸道健康菌群的作用，而且還具有抑制局部甚至系統免疫炎癥的特性[8 ]。Vaghef Mehrabany等[4]研究證實，采用乳酸桿菌治療RA，不但能夠改變患者腸道的菌群，明顯降低血清TNF-α、IL-6等促炎因子的水平，升高血清IL-10水平，而且還能夠顯著降低病情活動水平。雖然益生菌作為調整腸道菌群紊亂的藥物，已被廣泛應用于腸道免疫性疾病，但應用益生菌聯合慢作用類抗風濕藥治療RA的報道較少。因此，本研究嘗試采用雙歧桿菌聯合甲氨蝶呤、羥氯喹治療RA患者(試驗組)，并密切監測RA患者治療后血清中炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-10)水平及病情活動的情況，結果顯示，與治療前比較，試驗組和對照組(采用甲氨蝶呤、羥氯喹治療)治療3個月后血清TNF-α、IL-6水平及病情活動性評分均有所下降，血清IL-10水平相對升高(均P<0.05)；與對照組比較，試驗組治療3個月后血清TNF-α、IL-6水平及病情活動性評分均明顯降低，血清IL-10水平明顯升高(均P<0.05)，提示采用雙歧桿菌聯合甲氨蝶呤、羥氯喹治療RA可增加患者腸道益生菌的數量，并可抑制患者體內的促炎因子，調高抑炎因子的分泌，使患者體內的Th1 /Th2細胞因子再現平衡，從而達到控制病情的目的。

[1]趙曉菲，安高，郭亞春,等.細胞因子在類風濕性關節炎中的研究進展[J].承德醫學院學報，2016，33(1)：53-56.

[2]李菁，趙巖.白細胞介素6及其受體拮抗劑在類風濕關節炎發病機制及治療中的作用[J].中華醫學雜志，2014，94(39)：3114-3116.

[3]劉家煒，唐小穗.FTY720聯用CsA在類風濕性關節炎中的治療作用[J].現代預防醫學，2015，42(24)：90-94.

[4]Vaghef Mehrabany E，Alipour B，Homayouni Rad A，et al.Probiotic supplementation improves inflammatory status in patients with rheumatoid arthritis[J].Nutrition，2014，30(4)：430-435.

[5]Eerola E，M?tt?nen T，Hannonen P，et al.Intestinal flora in early rheumatoid arthritis[J].Br J Rheumatol，1994，33(11)：1030-1038.

[6]Gomez A，Luckey D，Yeoman C J，et al.Loss of sex and age driven differences in the gut microbiome characterize arthritis-susceptible 0401 mice but not arthritis-resistant 0402 mice[J].PLoS One，2012，7(4)：e36095.

[7]Xiao B G，Link H.Mucosal tolerance：a two-edged sword to prevent and treat autoimmune diseases[J].Clin Immunol Immunopathol，1997，85(2)：119-128.

[8]Homayouni Rad A,Torab R,Ghalibaf M，et al.Might patients with immune-related diseases benefit from probiotics?[J].Nutrition，2013，29(3)：583-586.

(責任編輯：胡煒華)

Effects of Bifidobacterium Combined with Methotrexate and Hydroxychloroquine on Inflammatory Factor Levels and Disease Activity in Patients with Rheumatoid Arthritis

YU Na，CAI Xiao-yan，LIN Xiao-jun，YE Jing-hua

(DepartmentofRheumatologyandImmunity，GuangzhouFirstPeople’sHospital，Guangzhou510180，China)

ObjectiveTo investigate the effects of bifidobacterium combined with methotrexate inflammatory factor and hydroxychloroquine on serum levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α),interleukin-6(IL-6) and interleukin-10(IL-10)and disease activity in patients with rheumatoid arthritis(RA).MethodsSixty-four patients with RA were divided into two groups: experimental group(treatment with bifidobacterium,methotrexate and hydroxychloroquine) and control group(treatment with methotrexate and hydroxychloroquine),with 32 patients in each group.Serum levels of TNF-α,IL-6 and IL-10 and were measured and disease activity score before and after treatment for 3 months.ResultsAfter treatment for 3 months,levels of TNF-α and IL-6 and scores of disease activity decreased but levels of IL-10 increased in both groups(P<0.05).Compared with control group,levels of TNF-α and IL-6 and scores of disease activity decreased but levels of IL-10 increased in experimental group after treatment for 3 months(P<0.05).ConclusionCombined treatment with bifidobacterium,methotrexate and hydroxychloroquine can safely and effectively reduce inflammatory factor levels and mitigate disease severity in patients with RA.

rheumatoid arthritis; disease activity; bifidobacterium; methotrexate;

2016-02-04

余納(1976—)，女，碩士，副主任醫師，主要從事風濕病的臨床與基礎研究。

R593； R971+.1

A

1009-8194(2016)05-0012-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.005