阿司匹林抵抗與腦梗死急性期梗死進展的相關性研究

曾文雙，林志堅，張季聲

(1.香港大學深圳醫院神經內科； 2.北京大學深圳醫院神經內科 廣東 深圳 518000)

?

阿司匹林抵抗與腦梗死急性期梗死進展的相關性研究

曾文雙1，林志堅2，張季聲2

(1.香港大學深圳醫院神經內科； 2.北京大學深圳醫院神經內科 廣東 深圳 518000)

目的探討急性腦梗死患者阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)與急性期梗死進展的相關性。方法對92例急性腦梗死患者于入院第1天行頭顱MRI檢查，并予阿司匹林300 mg負荷劑量口服，服藥3 h后采用全血阻抗法檢測血小板聚集率。根據檢測結果將92例患者分為AR組和阿司匹林敏感(AS)組，7 d后復查頭顱MRI。對2組腦梗死急性期梗死進展的發生率進行比較；采用多元Logistic回歸分析腦梗死急性期梗死進展的危險因素。結果AR組31例(33.7%)，AS組61例(66.3%)。AR組NIHSS評分、急性期梗死進展發生率明顯高于AS組 [7.0(9.0)比5.0(6.0),P=0.041；32.3%比18.0%，P=0.026]。多元 Logistic逐步回歸分析示：AR(OR3.082，95%CI1.072～8.954，P=0.028)、NIHSS評分(OR1.212，95%CI1.014～1.435，P=0.032)及年齡(OR1.049,95%CI1.003～1.102，P=0.035)是急性期腦梗死進展的獨立危險因素。結論AR作為腦梗死急性期梗死進展的獨立危險因素，在急性腦梗死的預后判斷和二級預防策略的選擇上具有重要價值。

阿司匹林抵抗； 腦梗死； 梗死進展； 血小板聚集

platelet aggregation

阿司匹林作為腦梗死二級預防的一線藥物已被廣泛地應用于臨床。國際抗栓聯盟結合21個大樣本隨機對照研究[1]結果提示，阿司匹林相對于安慰劑可以減少22%的缺血性卒中復發；但仍有12%～40%的急性腦梗死患者在服用阿司匹林的情況下出現了梗死的早期進展和復發，這可能與阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)有關[2]。本研究擬通過對腦梗死患者急性期梗死進展的前瞻性研究，探討AR在腦梗死急性期梗死進展過程中所發揮的作用，為進一步完善腦梗死二級預防策略提供參考。

1　對象與方法

1.1研究對象

選擇2013年7月至2015年10月在北京大學深圳醫院神經內科住院的急性腦梗死患者92例，均符合 2010年中國缺血性卒中診治指南中提出的診斷標準[3]。其中男54例，女38例，年齡40～86歲，平均(64.2±11.6)歲。納入標準：1)發病時間≤1 d；2)入院時美國國立衛生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評分為4～18分；3)磁共振DWI掃描可見新發病灶。排除標準：1)接受過靜脈溶栓或動脈取栓；2)可能為心源性梗死或其他少見原因的梗死；3)近4周有嚴重的出血或出血傾向；4)患有血小板減少癥、凝血功能障礙或嚴重的肝腎功能不全；5)近1個月內使用非甾體抗炎藥、氯吡格雷、西洛他唑、華法林、低分子肝素等影響血小板功能的藥物。

1.2研究方法

采用橫斷面研究調查急性腦梗死患者AR的發生率及相關影響因素，采用前瞻性同群隊列研究觀察腦梗死急性期進展與AR的相關性。

1.2.1梗死危險因素及嚴重程度評估

入院后詳細了解患者常見的梗死危險因素，行血常規、凝血功能、生化常規、血脂、空腹血糖及糖化血紅蛋白等檢查，測量安靜平臥位血壓；入院后24 h內采用NIHSS對患者梗死嚴重程度進行評分。

1.2.2給藥方式

所有患者入院后即開始服用阿司匹林(德國拜爾公司，批號：BJ24892)，首日給予300 mg的負荷劑量，之后給予100 mg·d-1的維持劑量7 d。

1.2.3AR的檢測

所有患者于服用阿司匹林負荷劑量3 h后采集肘靜脈血2 mL，置于1:9的枸櫞酸鈉抗凝管中，立即送實驗室。采用血小板聚集儀(美國CHRONO-LOG公司，型號：CHRONO-LOG 560-CA)，通過全血阻抗法進行血小板聚集率檢測。將500 μL生理鹽水加入反應杯，并置于37 ℃ 孵育孔孵育5 min，再加入血液標本500 μL，繼續孵育5 min；將反應杯置于反應小室，設定反應溫度為37 ℃，攪拌子速度為1200 r·min-1；將檢測電極插入反應杯，并沒入血液標本中，加入花生四烯酸(美國CHRONO-LOG公司，終濃度為0.5 mmol·L-1)作為血小板誘導劑，反應終止時間設8 min或當反應曲線到達平臺期時停止。由于血液標本中血小板被誘導劑激活后會黏附于檢測電極上，導致電極的電阻增大，最后以增大的電阻(單位歐姆，Ω)表示聚集程度的大小。參考Neubauer等[4]提出的標準：0.5 mmol·L-1花生四烯酸誘導血小板電阻>0 Ω定義為AR，反之則定義為阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)。

1.2.4影像學評估

所有患者在入院24 h內完成頭顱MRI檢查(包括DWI)，并于首次檢查7 d后復查頭顱MRI(如臨床癥狀惡化隨時復查)，比較前后2次檢查的新發病灶數目有無增多或原有病灶體積有無擴大，如存在上述情況則判定為梗死進展。所有影像學資料均由2位資深的神經影像學專家獨立判讀，要求最終判讀結果一致。

1.3統計學方法

2　結果

2.1腦梗死患者急性期梗死進展的影像學表現

經頭顱MRI(DWI)、MRA檢查示，92例急性腦梗死患者中22例發生梗死進展。典型病例頭顱MRI(DWI)、MRA表現見封四圖1。

2.2AR的發生率

92例患者中發生AR 31例(AR組)，AS 61例(AS組)，AR發生率為33.7%。

2.3AR組和AS組一般資料比較

AR組NIHSS評分明顯高于AS組(P<0.05)，2組年齡、性別、高血壓病、2型糖尿病、吸煙及LDL-C等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.4AR組和AS組腦梗死急性期梗死進展發生率比較

AR組急性期梗死進展發生率為32.3%(10/31)，AS組急性期梗死進展發生率為18.0%(11/61)，AR組急性期梗死進展的發生率明顯高于AS組(P=0.026)。

2.5腦梗死急性期梗死進展的多因素分析

以隨訪期內是否出現梗死進展作為應變量，年齡、性別、AR、NIHSS評分、高血壓病、2型糖尿病、高脂血癥為自變量進行多元 Logistic逐步回歸分析，結果顯示：AR、年齡及NIHSS評分是腦梗死急性期梗死進展的獨立危險因素(表2)。

表1　AR組與AS組一般資料比較

表2　急性期梗死進展的獨立危險因素

3　討論

國外學者研究[5]結果顯示：腦梗死人群中AR的發生率為5%～60%，而且不同的檢測方式、不同的人口學特征檢測出的AR發生率各不相同。本研究中對92例急性腦梗死患者均采用全血電阻法檢測，其中31例發生AR，發生率為33.7%。提示AR在急性腦梗死患者中具有相當高的比例。

關于腦梗死患者中AR發生的危險因素，目前國內外研究尚無定論。國外部分研究[6]結果顯示，AR與AS患者在一般情況、臨床特征及卒中危險因素方面并無顯著性差異。但有研究[7]發現，AR患者中吸煙比例較AS患者更高，提示吸煙可以增強血小板的黏附聚集能力。Karepov等[8]發現AR和AS患者的三酰甘油水平存在顯著差異。Englyst等[9]研究發現，急性腦梗死合并AR患者NIHSS評分較AS患者更高，這提示AR患者有更為嚴重的神經功能障礙和更差的卒中預后。本研究結果顯示：AR患者的NIHSS評分顯著高于AS患者，但NIHSS評分的高低與AR究竟有什么因果關系，目前尚不得知。綜合上述研究結果，AR發生的危險因素仍不確定，有待于更大規模的流行病學調查以進一步明確。

阿司匹林在一定程度上可減少缺血性腦梗死的再發，但仍有部分急性腦梗死患者在服用阿司匹林的情況下出現梗死的早期進展和復發。有研究[10]發現，AR可能在急性腦梗死的進展和復發中發揮了一定作用，腦梗死合并AR患者較AS患者更容易出現早期的梗死復發。Kim等[11]報道，AR與急性腦梗死患者早期梗死面積擴大獨立相關。本研究結果顯示：AR組患者腦梗死急性期進展的發生率顯著高于AS組(32.3%比18.0%，P=0.026)，與上述的研究結果一致。同時進行多元逐步回歸分析顯示：AR、年齡及NIHSS評分可能是腦梗死急性期梗死進展的獨立危險因素，與不良的臨床預后直接相關。由此可見，早期篩查AR并采取相應的干預措施，對預防腦梗死急性期梗死進展具有重要臨床意義。

綜上所述，AR作為腦梗死急性期梗死進展的獨立危險因素，在急性腦梗死的預后判斷和二級預防策略的選擇上具有重要價值。但由于目前不同血小板聚集率檢測方式的檢測結果差異較大、AR判斷標準不統一，導致其臨床應用受限。故探索一種

準確、統一的血小板聚集率檢測及判讀方法將是今后腦梗死二級預防研究的重要方向。

[1]Ishida K,Messe S R.Antiplatelet strategies for secondary prevention of stroke and TIA[J].Curr Atheroscler Rep,2014,16(11):449.

[2]Castilla Guerra L,Navas Alcántara M S,Fernández Moreno M C.Aspirin resistant patients with recent ischemic stroke[J].Rev Clin Esp(Barc),2014,214(3):145-149.

[3]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志,2010,43(2):146-153.

[4]Neubauer H,Kaiser A F,Endres H G,et al.Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance--the BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan(BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy[J].BMC Med,2011,9:3.

[5]Mannu G S,Macartney A,Lambert J R,et al.The clinical utility of multiplate analyser measurement in platelet function testing following stroke and transient ischaemic attack[J].Eur J Haematol,2015,94(2):138-144.

[6]Habizal N H,Abdul Halim S,Bhaskar S,et al.Prevalence of aspirin resistance in diabetic patients and its associated facto-rs[J].Malays J Med Sci,2015,22(1):51-57.

[7]Walter P N,Tsakiris D A,Romanens M,et al.Antiplatelet resistance in outpatients with monitored adherence[J].Platelets,2014,25(7):532-538.

[8]Karepov V,Tolpina G,Kuliczkowski W,et al.Plasma triglycerides as predictors of platelet responsiveness to aspirin in patients after first ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2008,26(3):272-276.

[9]Englyst N A,Horsfield G,Kwan J,et al.Aspirin resistance is more common in lacunar strokes than embolic strokes and is related to stroke severity[J].J Cereb Blood flow Metab,2008,28(6):1196-1203.

[10]Jeon S B,Song H S,Kim B J,et al.Biochemical aspirin resistance and recurrent lesions in patients with acute ischemic stroke[J].Eur Neurol,2010,64(1):51-57.

[11]Kim J T,Heo S H,Lee J S,et al.Aspirin resistance in the acute stages of acute ischemic stroke is associated with the development of new ischemic lesions[J].PloS One,2015,10(4):e0120743.

(責任編輯：周麗萍)

Correlation between Aspirin Resistance and Neurological Deterioration in Acute Cerebral Infarction

ZENG Wen-shuang1,LIN Zhi-jian2,ZHANG Ji-sheng2

(1.DepartmentofNeurology,HongkongUniversityShenzhenHospital；2.DepartmentofNeurology,BeijingUniversityShenzhenHospital,Shenzhen518000,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between aspirin resistance(AR) and neurological deterioration in patients with acute cerebral infarction.MethodsA total of 92 patients with acute cerebral infarction received cranial MRI scan and oral administration of 300 mg loading dose of aspirin on the first day after admission.Platelet aggregation was detected by whole blood impedance aggregometry 3 hours after aspirin loading.According to the results,these patients were divided into AR group and aspirin-sensitive(AS) group.Cranial MRI scan was repeated 7 days after admission.The incidence of neurological deterioration was compared between the two groups,and its risk factors were analyzed using multivariate logistic regression analysis.ResultsAmong the 92 patients,31(33.7%) were resistant to aspirin,and 61(66.3%) were sensitive to aspirin.Compared with AS group,NIHSS score and incidence of neurological deterioration significantly increased in AR group(7.0(9.0) vs 5.0(6.0),P=0.041 and 32.3% vs 18.0%,P=0.026,respectively).Multivariate logistic regression analysis revealed that AR(OR3.082,95%CI1.072-8.954,P=0.028),NIHSS score(OR1.212,95%CI1.014-1.435,P=0.032),and age(OR1.049,95%CI1.003-1.102,P=0.035) were the independent risk factors for neurological deterioration in patients with acute cerebral infarction.ConclusionAs an independent risk factor for neurological deterioration,AR is of great value in the prediction of prognosis and the selection of secondary prevention strategies in patients with acute cerebral infarction.

aspirin resistance; cerebral infarction; neurological deterioration;

2016-02-26

深圳市2012年基礎研究計劃項目(JCYJ20120830161804255)

曾文雙(1980—)，男，碩士，主治醫師，主要從事腦血管病、周圍神經肌肉疾病的研究。

R743.3

A

1009-8194(2016)05-0001-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.001