ⅠA期乳腺癌臨床病理特征、中醫證型及預后相關因素分析*

陸　寧，劉曉東，謝曉娟，汪　旭

（天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津　300060）

·臨床研究·

ⅠA期乳腺癌臨床病理特征、中醫證型及預后相關因素分析*

陸寧，劉曉東，謝曉娟，汪旭

（天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津300060）

［目的］探討156例ⅠA期乳腺癌患者的臨床病理特征、中醫證型、治療與預后的關系。［方法］收集2004年1月—2009年12月天津醫科大學腫瘤醫院收治的156例早期乳腺癌（T1N0M0，ⅠA期）的臨床病理資料進行回顧性分析。［結果］患者病理類型以浸潤性導管癌為主；中醫辨證臨床可分為肝氣郁結證、沖任失調證、燥毒蘊結證及氣血雙虧兼邪毒內陷證4型，以肝氣郁結證為主；原發腫瘤大小以T1c居多；組織學分級以Ⅱ級及Ⅲ級為主。5 a PFS為93.3%，5 aOS為99.1%。單因素分析結果顯示，組織學分級、Ki-67表達及淋巴脈管侵犯與患者的PFS相關；多因素分析顯示，組織學分級及Ki-67表達情況是影響ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者PFS的獨立預后因素。［結論］ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者雖然總體預后較好，但某些亞組患者預后較差，存在明顯的復發轉移風險。

乳腺腫瘤；小腫瘤；臨床病理特征；辨證分型；預后

近幾十年來，乳腺癌發病率呈上升趨勢，已成為女性最常見的惡性腫瘤。中醫認為乳腺癌相當于中醫的“乳巖”、“乳石癰”、“乳痞”、“乳發”、“乳核”、“妒乳”等范疇。伴隨著健康意識的提高，影像學診斷技術發展，更多的患者在早期即得到明確診斷。針對這些淋巴結陰性且體積小的早期乳腺癌（T1N0M0，ⅠA期）治療方案的選擇也是個體化治療中重要的組成部分。本研究通過回顧性分析156例早期乳腺癌患者的臨床病理特征、中醫證型、治療及預后，為臨床個體化治療提供有效的理論依據。

1　資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1病例選擇收集2004年1月—2009年12月天津醫科大學腫瘤醫院收治的156例早期乳腺癌（T1N0M0，ⅠA期）的臨床病理資料，患者全部為女性，早期乳腺癌診斷均經病理學（手術標本或穿刺標本）證實，且具備完整病歷和隨訪資料。排除標準為臨床資料不完整及合并其他惡性腫瘤病史者。

中醫證型診斷，患者見乳房結塊，皮色如常，質地堅硬，多伴有情志不調、心胸憋悶或兩脅脹痛，舌苔薄白者辨為情志郁結證；癥見乳房結塊堅硬且伴月經不調或婚后未育或生育過多，舌見淡紅者辨為沖任失調證；癥見胸部囊腫破潰，血水淋漓，或臭穢不堪，劇痛色紫，身體羸瘦者，辨為燥毒蘊結證。若患者胸部不斷滲流血水，劇痛難忍，兼見面色蒼白，不思飲食及動輒氣短喘甚者，辨證為氣血雙虧兼邪毒內陷證。

1.1.2觀察指標雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）采用免疫組織化學方法檢測，陽性細胞≥10%為陽性。人表皮生長因子受體-2（HER-2）按照美國臨床腫瘤學會（ASCO）/美國病理學家協會（CAP）指南推薦的評分系統判定結果。HER-2免疫組織化學染色0或（+）被判定為陰性，（+++）被判定為陽性，（++）者采用熒光原位雜交（FISH）進行驗證，未進一步進行FISH驗證的HER-2染色（++）被歸入表達不詳組。Ki-67的表達水平以免疫組化染色陽性細胞的百分率來計算，陽性細胞數＜14%為低表達，陽性細胞數≥14%為高表達。按2012年WHO腫瘤組織學分級：根據腺管形成程度、細胞核多形性以及核分裂計數，每項評分從1～3分，然后將3類分數相加，評出3個等級：3～5分為Ⅰ級，6～7分為Ⅱ級，8～9分為Ⅲ級。

1.2方法

1.2.1治療部分患者術后（保乳術或改良根治術）接受CMF（環磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）方案、AC（蒽環類+環磷酰胺）方案、TC（多西他賽+環磷酰胺）方案或其他方案化療，HER-2患者接受曲妥珠單抗治療；其他患者未接受化療及抗HER-2靶向治療；部分患者接受術后放療。

1.2.2隨訪采用住院檢查、門診復查或電話詢問方式對所有患者進行隨訪。隨訪開始時間為確診為乳腺癌的時間，隨訪截止日為2015年12月31日。無進展生存（PFS）時間是從確診為乳腺癌的時間至出現疾病進展的時間，總生存（OS）時間是從確診為乳腺癌的時間至任何原因所致死亡的時間或隨訪截止日。

1.3統計學分析采用SPSS22.0統計軟件進行統計學分析。計數資料比較采用χ2檢驗，應用Kaplan-Meier法進行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1臨床病理特征患者初診為ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌時的中位年齡為55歲（32～76歲），見表1。

表1　156例ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者臨床病理特征

2.2中醫證候分型中醫辨證分為肝氣郁結證、沖任失調證、燥毒蘊結證、氣血雙虧及邪毒內陷證4型，見表2。

表2　156例ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者中醫證候分型

2.3治療方法行保乳手術68例（43.6%），行改良根治術83例（53.2%），其余5例（3.2%）未接受手術；術后行輔助化療141例（90.4%），其中以AC方案為多，為54例（34.6%），其他方案包括：CAF方案33例（21.2%），TA方案28例（17.9%），CMF方案17例（10.9%），AC→T方案9例（5.8%），15例（9.6%）未行輔助化療；術后應用曲妥珠單抗32例（20.5%）；術后放療40例（25.6%）。

2.4生存分析

2.4.1單因素分析所有ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者的中位隨訪期為43個月，5 a PFS為93.3%，5 a OS為99.1%。復發和轉移共有10例，胸壁復發3例，同側鎖骨上淋巴結轉移2例，肺轉移2例和肝轉移3例，其中1例肺轉移在確診后51個月死亡，2例肝轉移患者分別在確診后37個月及42個月死亡。3例復發轉移患者為T1b期，7例為T1c期；組織學Ⅱ級2例，組織學Ⅲ級8例。全部3例死亡患者均為浸潤性導管癌、組織學Ⅱ～Ⅲ級、Ki-67≥14%及淋巴脈管侵犯。單因素分析結果顯示，組織學分級、Ki-67表達及淋巴脈管侵犯與患者的PFS相關（P＜0.05），而年齡、病理學類型、分期、分子亞型、手術方式、化療、曲妥珠單抗及放療對PFS無明顯影響，見表3。

2.4.2多因素分析組織學分級及Ki-67表達情況是影響患者PFS的獨立預后因素（P＜0.05），見表4，即組織學分級低及Ki-67＜14%患者的PFS優于組織學分級高及Ki-67≥14%者，見圖1。

3　討論

M.D.Anderson研究顯示淋巴結陰性、體積小的乳腺癌總體預后可［2-4］。雖然ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌預后好，但某些亞組的患者預后差，復發轉移風險較高。腫瘤組織學分級Ⅲ級的5 a無病生存（DFS）風險明顯高于Ⅰ～Ⅱ級（83.9%vs.90.3%，P=0.000 9），Ki-67高表達者復發轉移風險高于低表達者（≤15%vs.＞15%：92.3%vs.84.8%，P=0.05）［5-6］。本研究發現組織學分級、Ki-67表達以及淋巴脈管侵犯與患者的PFS相關，組織學分級及Ki-67表達情況是影響患者PFS的獨立預后因素。

表3　156例ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者預后單因素分析

表4　156例ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者PFS多因素分析

圖1　ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者不同組織學分級及K i-67表達情況與PFS比較

Vaz-Luis等［7］對NCCN數據庫中4 113例淋巴結陰性、小腫瘤的治療及轉歸分析，提示早期復發風險較低的患者即使不化療預后同樣好。本研究發現ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者5 a PFS為96.3%，5 aOS為99.1%。正因為該部分患者對化療絕對獲益較小，針對此類低危乳腺癌治療方案的研究相對缺乏。故如何選出ⅠA期（T1N0M）0中的那些預后差并能從全身輔助治療中獲益的患者是目前面臨的課題之一。

Colleoni等［8］對2 257例接受經典CMF方案或內分泌治療的淋巴結陰性乳腺癌患者進行分析，提示該經典方案仍為淋巴結陰性乳腺癌的治療選擇之一。MA5試驗進一步比較了CEF方案與傳統CMF方案在早期乳腺癌中的療效，Meta分析顯示HER-2陽性腫瘤從蒽環類化療中獲益最大［9］，另外，也有研究［9］證明了4周期TC方案在早期乳腺癌中優于傳統的AC方案（DFS：TC 81%vs.AC 75%，P= 0.003，OS：87%vs.82%，P=0.032）。

2015 St.Gallen會議上，Winner教授認為對于此類低風險乳腺癌應根據腫瘤大小、亞型、分級及患者年齡等因素確認需要化療以降低復發風險的患者，T1a、T1b期腫瘤可給予簡單方案化療（AC、TC、CMF），T1c期腫瘤可采用三陰性乳腺癌（TNBC）標準治療方案如蒽環類聯合或序貫紫杉類藥物［11-12］。本研究中的ⅠA期（T1N0M）0乳腺癌患者接受了較高比率（90.4%）的輔助化療，但單因素分析顯示包括AC、CMF、CAF、TA及AC→T方案對PFS無明顯影響，可見出于風險效益比的考慮，此類乳腺癌化療對于化療藥物的選擇需尤為慎重。

一項Meta分析結果顯示，無論是激素受體陽性還是陰性的患者，曲妥珠單抗治療HER-2陽性小腫瘤患者的預后很好［13-14］。本研究中HER-2陽性患者占25%，但曲妥珠單抗的使用對PFS無明顯影響，其不是影響該類乳腺癌患者PFS的獨立危險因素。目前指南及專家共識強力推薦在T1bN0及以上分期的HER-2陽性乳腺癌患者接受抗HER-2治療；T1aN0的HER-2陽性乳腺癌患者，抗HER-2治療帶來的風險及不良反應可能超過其治療獲益。

中醫理論認為乳腺癌的發病機制主要是正氣不足、風寒內侵、七情內傷、所愿不遂、郁結傷肝、引起體內臟腑功能紊亂、沖任失調，降低了機體對腫瘤細胞的監視抵抗力，在癌基因作用和機體免疫功能低下時終致氣滯血瘀、邪毒蘊內，痰濁交凝，結滯乳部而成乳腺癌［15］。“毒邪”是貫穿乳腺癌發生、發展和轉移始終的病因和病理產物，“六淫伏毒”和“七情郁毒”是乳腺癌發生的兩大主要病因，“癌毒內生”是乳腺癌發生的核心變化，“痰毒瘀結”是乳腺癌發展的核心病機，“余毒未清”是術后的主要病機，“余毒旁竄”是術后復發轉移的關鍵病機，“散結解毒”是術后抗復發轉移治療的重要治則［16］。

綜上，ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌患者雖然預后較好，但某些亞組患者預后較差，存在明顯的復發轉移風險。本研究發現，組織學分級及Ki-67表達情況是影響患者PFS的獨立預后因素，腫瘤組織學分級越高及Ki-67表達越高則預后越差，在結合患者淋巴脈管侵犯情況及分子亞型等進行綜合評估的基礎上，可為ⅠA期（T1N0M0）乳腺癌的輔助化療提供參考依據。但本研究的是回顧性研究且入組病例較少，隨訪時間較短，患者仍需要更多循證醫學證據為臨床治療的選擇提供依據。

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Analysisof clinicopathological characteristicsand syndromesof traditionalChinesemedicineand p rognostic factors in breast cancer patientsof stageⅠA

LU Ning，LIU Xiao-dong，XIE Xiao-juan，WANG Xu
（DepartmentofBreastOncology，Tianjin MedicalUniversity Cancer Instituteand Hospital，NationalClinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory ofCancer Prevention and Therapy，Tianjin’sClinical Research Center forCancer，Key Laboratory of BreastCancer Prevention and Therapy，Tianjin MedicalUniversity，Ministry of Education，Tianjin 300060，China）

［Objective］To investigate the relationship between clinicopathological characteristics，syndromesof traditional Chinese medicine（TCM），treatment and prognosis of 156 patients with breast cancer in stage IA.［Methods］Clinical and pathological data of 156 cases of early breast cancer（T1N0M0，IA）were collected and retrospectively analyzed from January 2004 to December 2009 in Tianjin Medical University Cancer Hospital.［Results］Infiltrate ductal carcinomawas themostcommon pathologic type；Syndrome differentiation of TCM can be divided into syndrome of stagnation of liver qi，disharmony syndrome，dryness toxin accumulation syndrome and Qi and blood deficiency and toxin depression syndrome type.Syndrome ofstagnation of liver Qiwas themost syndrome type；T1cwas themostprimary tumor size；Grade IIand Grade IIIwere themosthistological grades.5 year PFSwas 93.3%and 5 year OSwas 99.1%.PFSwas related to histological grade and Ki-67 expression and lymphvascular invasion in univariate analysis；Multivariate analysis showed that histological grade and Ki-67 expression were independentprognostic factors for PFS in breast cancer patientswith stage IA（T1N0M0）.［Conclusion］Although the overall prognosisofbreast cancer patientswith stage IA（T1N0M0）is better，therewasa significant risk of recurrence andmetastases in patientsin some subgroupswhohad a poor prognosis.

breast neoplasms；small tumor；clinicopathological characteristics；syndrome differentiation；prognosis

R730.2

A

1673-9043（2016）04-0225-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.04.03

國家科技支撐計劃項目（2005BAI12B15）。

陸寧（1979-），男，博士，主治醫師，主要從事乳腺癌的中西醫結合治療工作。

2016-05-23）