卵圓孔單向活瓣術(shù)對室缺伴重度肺高壓患者術(shù)后早期ET-1表達(dá)影響的研究*

鄧明彬，付勇，廖斌，于風(fēng)旭，方易冰

（西南大學(xué)附屬醫(yī)院胸心外科，四川瀘州646000）

卵圓孔單向活瓣術(shù)對室缺伴重度肺高壓患者術(shù)后早期ET-1表達(dá)影響的研究*

鄧明彬，付勇，廖斌，于風(fēng)旭，方易冰

（西南大學(xué)附屬醫(yī)院胸心外科，四川瀘州646000）

目的：室缺肺高壓患者行修補(bǔ)術(shù)，術(shù)中應(yīng)用卵圓孔單向活瓣進(jìn)行手術(shù)，探討該手術(shù)方式對室缺肺高壓患者術(shù)后早期ET-1的影響。方法：將同期患先心病室間隔缺損患者，經(jīng)行心臟彩超評估為中重度肺動(dòng)脈高壓患者18例，體外循環(huán)下行室間隔缺損修補(bǔ)手術(shù)，按術(shù)中是否采用卵圓孔單向活瓣手術(shù)，將患者分為單向活瓣組（n=11）和常規(guī)手術(shù)組（n=7），術(shù)前、術(shù)后2 h、4 h、8 h、16 h、24 h、術(shù)后3 d應(yīng)用酶免法進(jìn)行血清ET-1檢測。結(jié)果：兩組患者術(shù)前一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；單向活瓣手術(shù)組血清ET-1比較，術(shù)前與術(shù)后各組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；常規(guī)手術(shù)組血清ET-1比較，術(shù)前與術(shù)后24 h、術(shù)后3 d比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；單向活瓣組和常規(guī)手術(shù)組各時(shí)點(diǎn)血清ET-1比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者均有1例術(shù)后死亡。結(jié)論：室間隔缺損并肺高壓患者行卵圓孔單向活瓣術(shù)，術(shù)后早期血清ET-1表達(dá)即明顯降低，且較常規(guī)手術(shù)組改善早。該手術(shù)方法可能對緩解術(shù)后早期肺動(dòng)脈高壓危象發(fā)生有一定幫助。

單向活瓣；室間隔缺損；肺動(dòng)脈高壓；ET-1

先天性心臟病室間隔缺損（congenital heart disease ventricular septal defect,CHD VSD）伴肺動(dòng)脈高壓（pulmonary artery hypertension,PAH）形成是心血管外科領(lǐng)域最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，患者雖行室間隔缺損修補(bǔ)手術(shù)，但術(shù)后易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓危象，死亡風(fēng)險(xiǎn)大。本文通過術(shù)中行卵圓孔單向活瓣手術(shù)，探討該手術(shù)方式對肺動(dòng)脈高壓患者術(shù)后肺動(dòng)脈壓力及血清內(nèi)皮素1（endothelin-1,ET-1）表達(dá)的影響作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2011年10月至2013年3月收治的先天性心臟病室間隔缺損合并中重度肺動(dòng)脈高壓患者18例，男8例，女10例，年齡6～35歲，據(jù)術(shù)中是否采用卵圓孔單向活瓣，將患者分為卵圓孔單向活瓣組（n=11），常規(guī)手術(shù)組（n=7），所有患者均于術(shù)前行體格檢查、心電圖、胸片及經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖等檢查。1.2儀器、試劑

Stockert SⅢ型體外循環(huán)機(jī)（德國），GE Vivid7D彩色多普勒超聲診斷儀（美國），SH 138-iSTAT血?dú)夥治鰞x（美國），150 C型離心機(jī)（北京白洋醫(yī)療器械有限公司）、真空采血管（金典生化器材有限公司，山東），塑料離心管（盛邦實(shí)驗(yàn)器材有限公司，江蘇），eppendorf微量可調(diào)移液器（德國）、phomo酶標(biāo)儀（奧地利）、人內(nèi)皮素-1（ET-1）酶聯(lián)免疫分析試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）。

1.3 檢查方法

1.3.1 超聲檢查方法

取胸前、劍下、胸骨上窩常規(guī)切面，觀察測量室間隔缺損部位、大小，用脈沖及連續(xù)多普勒，調(diào)整好聲束與感興趣血流束的夾角，使兩者盡可能平行，使血流與頻譜輪廓盡可能清晰，測其峰值流速，包括三尖瓣返流流速，PASP=4V2+10 mmHg（右房增大者為15 mmHg），V為三尖瓣返流的峰值流速，對肺動(dòng)脈高壓者規(guī)定輕、中、重度測值分別為：30～50 mmHg，50～70 mmHg，＞70 mmHg[1-2]。本文所有18例均為重度肺動(dòng)脈高壓患者。

1.3.2 ET-1檢測方法

術(shù)前、術(shù)后2 h、4 h、8 h、16 h、24 h、術(shù)后3 d采集靜脈血，標(biāo)本于室溫放置2～4 h，后以3 000 r/min離心20 min，取上清液于EP管中置于-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

采用酶免法檢測患者血清人ET-1，按照ET-1酶聯(lián)免疫分析試劑盒操作說明書進(jìn)行操作試驗(yàn)結(jié)果判定以酶標(biāo)儀讀數(shù)為準(zhǔn)。

據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)品濃度曲線。ET-1標(biāo)準(zhǔn)品濃度曲線：Y=345.83X-19.973，相關(guān)系數(shù)：R=0.995。

1.4 手術(shù)方法

病人取仰臥位，背部墊高約3 cm，正中開胸，切開心包并懸吊心包，主動(dòng)脈插管，上腔、下腔分別插靜脈引流管。轉(zhuǎn)機(jī)，插冷灌針入升主動(dòng)脈。鼻咽溫降至（32±1）℃并維持，阻斷主動(dòng)脈，阻斷上下腔靜脈。室間隔缺損通過右心房或肺動(dòng)脈切口，采用補(bǔ)片修補(bǔ)，保護(hù)右室壁功能，避免使用右心室切口；卵圓孔活瓣組患者在室間隔修補(bǔ)術(shù)后行卵圓孔重開或擴(kuò)大采用自體心包修補(bǔ)，上端剪成半圓形，心包補(bǔ)片縫置于左心房面，卵圓孔頂部不完全縫閉，活瓣開口直徑大小約4～6mm，同時(shí)使半圓形頂部心包超越卵圓孔上緣約5 mm左右，僅用雙頭針疏松縫合1針，縫線經(jīng)過心包片，由房間隔左心房面進(jìn)針，右心房面出針，做成活瓣。心臟畸形矯正后，左右心排氣，關(guān)閉心臟切口（見圖1、圖2）。

圖1 卵圓孔單向活瓣示意圖

圖2 卵圓孔單向活瓣手術(shù)圖（箭頭示單向活瓣）

1.5 術(shù)后處理

術(shù)后常規(guī)查血?dú)夥治觯Ｒ?guī)，肝腎功能及電解質(zhì)，連續(xù)心電監(jiān)測。呼吸機(jī)輔助呼吸采用定容方式，潮氣量8～15 mL/kg，呼吸頻率24～30次/min，吸呼比1∶1.5～2.0。吸入氧濃度40%～60%；常規(guī)使用呼氣末正壓通氣（PEEP）3～6 cmH2O，對不能早期拔管的患兒，使用鎮(zhèn)靜藥物咪唑安定鎮(zhèn)靜，保持患兒安靜。早期使用多巴胺或多巴酚丁胺5～10 ug/kg· min-1，硝酸甘油或硝普鈉0.5～1.0 ug/kg·min-1，改善心功能，常規(guī)使用前列地爾5～10 ng/kg·min-1擴(kuò)張肺動(dòng)脈，降肺動(dòng)脈壓，并積極糾正低鈣血癥及電解質(zhì)紊亂。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用表示，兩個(gè)樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），組間兩兩比較采用LSD法，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵圓孔單向活瓣組和常規(guī)手術(shù)組一般資料的比較

卵圓孔單向活瓣手術(shù)組患者，術(shù)后14 h有1例患者因低心排血量綜合征發(fā)生死亡。常規(guī)手術(shù)組患者，術(shù)后2 h有1例因肺動(dòng)脈高壓危象發(fā)生死亡。統(tǒng)計(jì)中排除該兩例患者，一般資料比較如表1，兩組患者間年齡、LA、LVDd、LVDs、RA、RV比較，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 卵圓孔單向活瓣組和常規(guī)手術(shù)組一般資料的比較

2.2 卵圓孔單向活瓣組和常規(guī)手術(shù)組ET-1（pg/mL）比較

兩組患者術(shù)前、術(shù)后2 h、術(shù)后4 h、術(shù)后8 h、術(shù)后16 h、術(shù)后24 h、術(shù)后3 d，血清ET-1比較見表2。

表2 卵圓孔單向活瓣組和常規(guī)手術(shù)組ET-1（pg/mL）比較

3 討論

室間隔缺損合并肺動(dòng)脈高壓是心臟外科較為常見的疾病。室間隔缺損合并重度肺動(dòng)脈高壓患者，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)后早期易出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓危象。本組病例中患者均存在大的室間隔缺損或較大的干下型室間隔缺損，這些畸形血流動(dòng)力學(xué)改變?nèi)菀讓?dǎo)致右心負(fù)荷過重，如果沒有及時(shí)診斷和治療，嬰幼兒期就可能合并重度肺動(dòng)脈高壓發(fā)生，甚至發(fā)展為艾森曼格綜合征，失去手術(shù)的機(jī)會[3]。部分重度肺動(dòng)脈高壓患者即使行了室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)，但術(shù)后易發(fā)生肺血管阻力急劇升高，引發(fā)肺動(dòng)脈高壓危象和嚴(yán)重低心排量綜合征，這些造成了室間隔缺損合并肺動(dòng)脈高壓患者術(shù)后預(yù)后不良，甚至死亡的主要原因[4]。

針對室間隔缺損合并肺動(dòng)脈高壓患者術(shù)后預(yù)后不良，Ad[5]等設(shè)計(jì)了單向活瓣式房間隔補(bǔ)片，活瓣式補(bǔ)片對重度肺高壓的治療原理：即術(shù)后肺動(dòng)脈壓上升，右心后負(fù)荷加重甚至超過左心壓力時(shí)，活瓣開啟，部分血液自右心系統(tǒng)分流入左心系統(tǒng)，右心系統(tǒng)得以減壓，并提高左心前負(fù)荷和心輸出量；同時(shí)，右心室舒張末壓降低，提高冠脈流量減輕心肌缺血，提高心肌收縮力，改善心功能，避免肺動(dòng)脈高壓危象及右心衰竭發(fā)生[6]。隨著肺動(dòng)脈壓力下降，左、右心室壓差逐步減小，活瓣逐步閉合，心內(nèi)畸形糾正。國內(nèi)、外學(xué)者也通過嘗試室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后室間隔活瓣補(bǔ)片來減輕術(shù)后肺動(dòng)脈高壓危象的發(fā)生[7-8]。研究表明這些手術(shù)方式對減輕術(shù)后肺動(dòng)脈高壓危象發(fā)生有一定的積極意義。

本組實(shí)驗(yàn)病例中也采用類似于以上的單向活瓣的技術(shù)。通過胎兒期存在的生理性孔洞構(gòu)建卵圓孔活瓣，卵圓孔其周緣存在生理性的弧形組織增厚，即使出生后卵圓孔形態(tài)與周圍組織存在明顯的界限，邊緣增厚組織對活瓣具有支撐作用，部分患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)仍存在未閉的卵圓孔，通過手術(shù)切除卵圓孔組織或擴(kuò)大卵圓孔，采用自體心包進(jìn)行縫合構(gòu)建單向活瓣。活瓣直徑大小參考采用Novick[7]等提出的活瓣大小，體重≤15 kg者應(yīng)為4 mm，15～20 kg者選擇5 mm、20 kg者選擇6 mm直徑。在本研究中，課題組在選擇孔洞直徑的大小除了考慮患者的體重外，還考慮患者病情的嚴(yán)重程度[9]。基于這兩個(gè)因素考慮，本組制備的活瓣孔洞時(shí)采用直徑為4～6 mm，同時(shí)也結(jié)合患者肺動(dòng)脈壓力檢測結(jié)果和術(shù)中肺動(dòng)脈擴(kuò)張情況，進(jìn)行活瓣的構(gòu)建。這樣構(gòu)建的活瓣既能達(dá)到分流的目的，也防止了活瓣過大穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。

先心病肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生機(jī)制至今尚未完全闡明。近來的研究表明，異常血流動(dòng)力學(xué)引起的肺血管重建在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[10]。肺血流量增加和壓力升高的機(jī)械作用引起肺血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能改變、遞質(zhì)釋放、血管通透性增加，繼而內(nèi)皮細(xì)胞、肺血管平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等之間發(fā)生信息傳遞，生長因子釋放，造成蛋白合成增加，細(xì)胞增殖活躍而凋亡減少，使肺血管異常生長、肺血管狹窄，最終形成肺動(dòng)脈高壓[11]。

先心病肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生中，ET-1的縮血管作用較為明確[12]。ET-1由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，被認(rèn)為是目前已知作用最強(qiáng)、作用時(shí)間最持久的縮血管活性肽[13]。ET-1與多種心血管疾病的發(fā)生有關(guān)，對肺血管重構(gòu)具有重要的調(diào)控作用[14]。異常的血流動(dòng)力學(xué)因素包括肺動(dòng)脈壓力增高和血流增加作用于肺動(dòng)脈壁，刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET-1。研究表明在肺動(dòng)脈高壓時(shí)，肺血流切變應(yīng)力的作用下血管內(nèi)皮細(xì)胞的ET-1 mRNA表達(dá)增強(qiáng)，ET-1分泌增加。而先心病患者存在大量、高速、高流量的血液分流，可使肺循環(huán)血管壁的切變應(yīng)力發(fā)生明顯變化。

本實(shí)驗(yàn)中通過觀察兩組病例中術(shù)前、后血清ET-1表達(dá)水平改變，發(fā)現(xiàn)在術(shù)前患者ET-1均呈明顯高水平表達(dá)，該表達(dá)水平增高可能與術(shù)前肺高壓血流有關(guān)，高壓血流形成的切變應(yīng)力的作用下使血管內(nèi)皮細(xì)胞ET-1分泌增加。術(shù)后活瓣組患者ET-1各時(shí)間點(diǎn)表達(dá)均較術(shù)前明顯減低，表明術(shù)后右心系統(tǒng)壓力改善后，肺血流切變應(yīng)力的作用減低，ET-1分泌減少；而術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)之間的ET-1表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明術(shù)后肺血流切變應(yīng)力能維持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)，可能與活瓣的分流作用有關(guān)。

常規(guī)手術(shù)組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)與術(shù)前比較，僅在術(shù)后24 h、3 d時(shí)與術(shù)前比較有明顯差異，表明常規(guī)手術(shù)組經(jīng)室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后，封閉了左向右的血流分流通道，減輕了右心系統(tǒng)的負(fù)荷，但肺血管阻力依然存在，這種肺動(dòng)脈壓的減輕存在有限性，右心系統(tǒng)的壓力無法因手術(shù)而立即恢復(fù)正常，因此早期可能還存在較高的肺動(dòng)脈壓力，ET-1分泌還處于較高的水平，隨著患者心功能的逐漸恢復(fù)，右心系統(tǒng)的壓力逐漸得到改善，因此術(shù)后24 h、3 d時(shí)ET-1表達(dá)出現(xiàn)明顯的下降。

通過兩組間比較，術(shù)前ET-1表達(dá)水平均明顯增高，兩組間差異不明顯，表明兩組術(shù)前均存在嚴(yán)重肺高壓，與研究報(bào)道一致。術(shù)后兩組各時(shí)間點(diǎn)ET-1比較，活瓣組表達(dá)值均較常規(guī)手術(shù)組低，但這種差異還不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然活瓣組術(shù)后ET-1表達(dá)降低時(shí)間發(fā)生早，但還不能認(rèn)為活瓣組在各時(shí)間點(diǎn)均較常規(guī)手術(shù)組ET-1表達(dá)低。課題組認(rèn)為可能與肺高壓術(shù)后肺動(dòng)脈仍需維持一定的壓力克服肺血管的阻力有關(guān)，因此造成肺血管仍存在較高的切變應(yīng)力作用有關(guān)，導(dǎo)致ET-1存在較高水平的分泌[15]。

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（2016-05-17收稿）

Effect of foramen ovale unidrectional valved pacth on the expression of ET-1 at the early stage post-surgery in VSD patients with severe PAH

Deng Mingbin,Fu Yong,Liao Bin，Yuan Fengxu,Fang Yibing
Department of Thoracic Surger，the Affiliated Hospital of Southwest Medical Universty,Luzhou, Sichuan Province，646000,China

Objective：To evaluate the effect of foramen ovale unidrectional valved pacth on the expression of ET-1 at the early stage post-surgery in VSD patients with severe PAH.Methods：Eighteen cases of VSD patients with the severe PAH assessed by echocardiography were divided into two groups,unidrectional valved pacth group（n=11）and the conventional surgery group（n=7）.All cases were repaired under cardiopulmonary bypass. Serum ET-1 of all cases were analyzed prior to operation and at 2 h,4 h,8 h,16 h,24 h,and 3 d post-operation using enzyme immunoassay.Data were analysed using SPSS17.0 software,and P＜0.05 was considered statistically significant.Results：There were no significant differences between the two groups in terms of demographic information.There were significant differences of the levels of plasma ET-1 between pre-operation and postoperation at 2 h,4 h,8 h,16 h,24 h,and 3 d in the Unidrectional Valved Pacth group,and between pre-operation and postoperation at 24 h and 3 d in the conventional surgery group.There were no significant differences of the plasma ET-1 between the two groups.One patient was dead after operation in each group. Conclusion：Postoperative plasma ET-1 expression was markedly reduced in the unidrectional valved pacth group,and the reduction happened earlier than the conventional surgery group,indicating unidrectional valved pacth maybe good to reduce the occurrence of PAH crisis at the early stage post-operation.

Unidrectional valved pacth;Ventricular septal defect;Pulmonary artery hypertension;ET-1

R654.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.006

瀘州市科技局基金資助項(xiàng)目（編號：2011-S-16（4/4））

鄧明彬（1965-），男，碩士。E-mial：dmbzl@263.net