特發性肺纖維化合并慢性支氣管炎2例報告并文獻復習

許霞，陳會師，蒲清剛，王家明，鄭祖海

(閬中市人民醫院呼吸內科，四川 南充　637400)

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特發性肺纖維化合并慢性支氣管炎2例報告并文獻復習

許霞，陳會師，蒲清剛，王家明，鄭祖海

(閬中市人民醫院呼吸內科，四川 南充637400)

目的：提高對特發性肺纖維化合并慢性支氣管炎的臨床認識，探討特發性肺纖維化發病機制。方法：回顧2例特發性肺纖維化合并慢性支氣管炎的臨床表現、影像學特點及診治經過，結合有關文獻進行回顧性分析。結果：2例均為老年患者，男女各1例。均在慢性支氣管炎的基礎上出現呼吸困難加重，胸部高分辨CT(chest high resolution,HRCT)均表現為普通型間質性肺炎特點，并排除其他已知原因的間質性肺疾病，診斷特發性肺纖維化成立。兩例均接受了糖皮質激素聯合N-乙酰半胱氨酸的治療方案，隨訪時間1～2年，病情長期穩定，糖皮質激素均減量至10 mg/d長期維持。其中病例1最近1次住院中發現病情有所加重。結論：特發性肺纖維化患者病情呈不可逆進展，治療無特效藥物，預后不良，可酌情選用糖皮質激素聯合N-乙酰半胱氨酸的方案。若合并慢性支氣管炎，病情更復雜，容易導致預后不佳。

特發性肺纖維化；慢性支氣管炎；糖皮質激素；N-乙酰半胱氨酸

2011年，特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)診療指南[1]將IPF定義為原因不明、出現在成人、局限于肺、進行性致纖維化的間質性肺炎，其組織病理學和放射學表現為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)。該病起病隱匿、緩慢進展，最終導致呼吸衰竭，平均生存期3～5年[2]，部分患者可發生急性加重，導致患者在幾周或數月內死亡，病死率甚高。如果同時合并慢性支氣管炎，則更增加了病情的復雜性，導致疾病診治困難。目前國內有關IPF伴慢性支氣管炎的臨床報道及研究尚少。本文通過報道兩例IPF伴慢性支氣管炎患者，并復習相關文獻，提高對該病的認識。

1　臨床資料

病例1：患者，女，63歲，既往有20年慢性支氣管炎病史。2+年前因“咳嗽、咳痰加重6個月”在華西醫院就診，行胸部HRCT及胸腔鏡下右肺切除活檢，診斷為：特發性肺纖維化伴感染、慢性支氣管炎，于華西醫院予抗感染、祛痰、平喘等治療，入院20 d后開始予甲強龍40 mg/d靜滴，連續5 d，患者病情好轉出院并遵醫囑口服強的松20 mg/d、吸入舒利迭(沙美特羅氟替卡松，50/500 μg)早晚各1噴治療。2+月后復查胸部CT與前片比較雙肺間質改變有所加重，于我院呼吸內科調整治療方案為：強的松30 mg/d口服(按理想體重每天0.5 mg/kg計算)、舒利迭(50/500 μg)早晚各1噴吸入、富露施(N-乙酰半胱氨酸)600 mg/次(每日兩次口服)等治療，連續1個月后強的松每隔1個月減量5 mg/d至10 mg/d長期維持，長期口服富露施劑量不變，舒利迭逐漸減量，4月后因咽部不適較重停用。2015年1月，我院胸部CT示：雙肺散在斑片、索條和磨玻璃樣密度增高影，邊界欠清，以雙側胸膜下區病變明顯。雙肺內斑片、點狀密度增高影較2013年5月明顯減少(圖1)，患者病情穩定。本次因“咳嗽、咳痰、喘息加重7 d”于2015年3月26日于我院呼吸內科住院。否認既往高血壓病、糖尿病、冠心病病史。無吸煙、飲酒史。

入院查體：呼吸23次/min，動脈血氧飽和度93%(未吸氧)。神志清楚，呼吸急促，雙肺可聞及廣泛哮鳴音，雙下肺可聞及較多爆裂音及中細濕羅音。

輔助檢查：入院后血氣分析(未吸氧)：pH 7.44，動脈血氧分壓 65 mmHg，二氧化碳分壓36 mmHg，碳酸氫根 24.5 mmol/L。白細胞計數 9.31×109/L，中性粒細胞百分率 83.7%。痰液細菌涂片示：少量革蘭氏陰性雙球菌，未查見抗酸桿菌、真菌，細菌培養陰性。

臨床診斷為特發性肺纖維化伴感染、慢性支氣管炎、低氧血癥。先后予哌拉西林他唑巴坦、泰能、頭孢美唑等靜滴抗感染、祛痰、平喘、氫化可的松琥珀酸鈉200 mg/8 h靜滴非特異性抗炎、氧療等治療，靜脈用激素每3～5 d減量1次，每次劑量減半或20%。經上述治療咳嗽、咳痰及雙肺哮鳴音減少，但2015年4月13日病情再次加重(住院期間)，復查胸部CT示：雙肺病變較前增多加重(圖2)。血氣分析(患者自行停止吸氧半小時)：pH為7.48，動脈血氧分壓為57 mmHg，二氧化碳分壓為40 mmHg，碳酸氫根為29.8 mmol/L。白細胞計數 8.66×109/L，中性粒細胞百分率 78.8%。加用莫西沙星400 mg 口服 每日1次。患者病情好轉于2015年4月16日出院，出院后口服甲強龍片40 mg/d(按理想體重強的松劑量每天1 mg/kg計算)連續1個月，長期口服富露施600 mg/次，每日3次。2015年5月16日患者隨訪病情穩定，甲強龍片減量為20 mg/d，擬該劑量維持1～2個月后酌情減量，目前仍在隨訪中。

病例2：患者，男，72歲，因“反復咳嗽、咳痰、喘息10+年，加重2 d”于2015年1月15日于我院呼吸內科住院。患者有10+年慢性支氣管炎病史，1+年前上述癥狀加重，于我院呼吸內科(2013年11月11日)住院，胸部HRCT示：雙肺紋理增多、增粗、紊亂交織成網格狀，雙肺內見廣泛磨砂樣、片狀和網狀密度增高影，密度不均，邊界欠清，并散在囊狀無肺紋透光區(圖3)。未行活檢明確，臨床診斷為：特發性肺纖維化伴感染、慢性支氣管炎。經治療后好轉出院，后規律予以激素治療，此次入院2 d前受涼后咳嗽、咳痰加重，咳白色泡沫痰，量約每天40～50 mL，氣促明顯。既往有10+年高血壓、冠心病(心絞痛型)病史，規律服用降壓、冠心病預防藥物，血壓控制好，未再發生心絞痛。

入院查體：呼吸20次/min，動脈血氧飽和度92%(未吸氧)。雙肺可聞及散在哮鳴音，雙下肺可聞及較多爆裂音及中細濕羅音，雙下肢無水腫。

輔助檢查：入院后血氣分析(未吸氧)：pH 為7.42，動脈血氧分壓為71 mmHg，二氧化碳分壓為40 mmHg，碳酸氫根為25.9 mmol/L。白細胞計數10.01×109/L，中性粒細胞百分率為 65.3%。痰液細菌涂片示：較多革蘭氏陰性雙球菌，未查見抗酸桿菌、真菌，細菌培養陰性。

臨床診斷為特發性肺纖維化伴感染、慢性支氣管炎、高血壓病3級，極高危組、冠心病。先后予頭孢美唑聯合左氧氟沙星、泰能等靜滴抗感染、祛痰、平喘、氫化可的松琥珀酸鈉每12小時200 mg靜滴非特異性抗炎、氧療等治療，靜脈用激素每3～5 d減量1次，每次劑量減半或20%。2015年1月30日，胸部CT與1月3日比較雙肺下葉間質改變較前無明顯變化(圖4)。經上述治療病情好轉，咳少量白色粘痰，雙肺哮鳴音消失，雙下肺爆裂音減少于2015年2月10日出院，囑出院后口服強的松25 mg/d，連續7 d，后每周減量5 mg/d至10 mg/d維持，長期口服富露施600 mg/次 每日3次，目前病情穩定，仍在隨訪中。

2　討論

IPF發病率呈逐漸上升趨勢，據國外調查報道，IPF在美國發生率為14～27.9例/100 000例；在歐洲為1.25～23.4例/100 000例，且發病率隨年齡增長而增加[3]，國內尚無相關報道。國外有研究發現IPF發病年齡多在60～70歲，男性多于女性，本文2例患者均在該年齡段發生。

IPF是一個病因復雜不明的肺部疾病，肺纖維化受到環境因素、遺傳因素的影響，吸入環境因素，如空氣污染、吸煙、木屑、金屬粉塵、硅石、紡織灰塵、農業和牲畜都被確定為IPF發展的危險因素，其發病還與年齡、病毒和細菌感染、胃食管反流病等有關[4]。

目前國內外對于該病發病機制尚無明確定論，但大部分學者達成的共識是以肺泡上皮細胞損傷，主要是II 型上皮細胞損傷為起因引起的一系列反應，考慮可能與炎性細胞(其中以肺泡巨嗜細胞和中性粒細胞為主)、細胞因子(如TGF-β和結締組織生長因子)、S100A9、晚期糖基化終末產物受體、轉谷氨酰氨酶2等有關[5]。

IPF目前較常見的臨床表現是慢性進行性呼吸困難、刺激性干咳、口唇紫紺、杵狀指、肺部聽診大部分有爆裂音。診斷需排除其他已知原因的間質性肺疾病，如家庭環境、職業環境暴露、結締組織疾病、血管炎性疾病、藥物肺毒性損害等。2011年IPF診療指南[1]首次提出根據UIP的HRCT特點即可作為獨立的IPF診斷依據。典型UIP型(符合所有4個特征)：(1)病灶以胸膜下、基底部為主；(2)網格狀異常改變；(3)蜂窩肺伴或不伴牽張性支氣管擴張；(4)無不符合UIP型所列的特征。因國外多項研究證實HRCT診斷UIP準確性可達到90%～100%，故具有UIP典型HRCT表現者可不用行肺組織病理活檢。本文2例患者HRCT均符合典型UIP特征，特發性肺纖維化診斷成立，因合并慢性支氣管炎故臨床表現并非刺激性干咳，而以咳痰、雙肺哮鳴音為主，容易誤診為單純的慢性阻塞性肺疾病。同時由于IPF患者肺功能檢測也可能是正常的，故新指南[1]中有關IPF診斷并沒有列入肺功能檢查。

IPF的主要治療藥物有糖皮質激素、細胞毒藥物、白三烯藥物及抗纖維化藥物等，2015年最新IPF國際指南中指出尼達尼布、吡啡尼酮等藥物可能緩解該病進展，故推薦使用，但上述藥物因價格昂貴、副作用較多，在國內尚無大量臨床使用經驗。目前沒有任何一種藥物可以逆轉IPF的纖維化過程。治療方式除了肺移植，尚無其他更有效的治療措施。糖皮質激素被認為對大多數病例可停止癥狀進展或改善癥狀，但對于彌漫性肺纖維化療效可能不明顯[6]。目前研究發現[7]糖皮質激素類藥物僅對20%的IPF患者有效，并且長期大量服用極易引發嚴重的不良反應，因此目前已不推薦單獨使用糖皮質激素用于IPF的維持治療，僅其在IPF急性加重時可短期使用。N-乙酰半胱氨酸是氧自由基清除藥谷胱甘肽的前體，付曉巍等[8]報道長期使用該藥抗氧化治療可能改善IPF患者的臨床情況及肺功能，

且不良反應小，安全性高，價格較便宜，在IPF患者知情同意和有強烈藥物治療愿望時，推薦選擇該藥。國外已有一項治療性研究[9]發現激素+硫唑嘌呤+乙酰半胱氨酸聯合治療組在進行至中期32周時，聯合治療組明顯增加死亡和住院的風險，主要終點指標FVC聯合用藥組下降0.24 L，而安慰劑組FVC聯合用藥組下降0.23 L，現已終止試驗，結論是不支持聯合治療，故目前三藥聯合使用僅被推薦用于小范圍的IPF患者。對肺纖維化有一定治療作用的中藥復方包括抗纖湯、復方鱉甲、益陰活血湯、肺纖康、補氣通肺飲、烏蛇散等，具有毒性低、不良反應少等特點，為中藥治療肺纖維化帶來了可喜的應用前景[10]。本文兩例患者均采用糖皮質激素聯合N-乙酰半胱氨酸的方案，隨訪時間在1～2年，病情長期穩定，糖皮質激素均減量至10 mg/d長期維持，治療有效，故糖皮質激素聯合N-乙酰半胱氨酸的方案可酌情使用，目前對于糖皮質激素起始劑量、如何減量維持尚無統一標準，應重視個體化，盡量減少激素的全身副作用。該研究由于病例數偏少，有待進一步研究，但為該病的治療提供了新的治療思路。病例1最近1次住院中發現病情有所加重，考慮與肺纖維化進展、感染等綜合因素有關。本文兩例患者均為IPF合并慢性支氣管炎由于雙重的病理損傷，使肺組織受到嚴重破壞，造成肺的通氣與換氣功能嚴重障礙，勢必將影響患者預后[11]。

IPF的發病機制尚不明確，病情呈不可逆進展，治療無特效藥物，預后不良。該病的診治研究仍然任重道遠，臨床工作者需要不斷提高對該病的認識水平，積極開展多學科研究討論，從而制定有效的治療措施，減少和預防急性加重的發生、改善患者生活質量及生存率。

[1]Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management [J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[2]Ambrosini V,Cancellieri A,Chilosi M,et al.Acute exacer-bation of idiopathic pulmonary fibrosis:report of a series[J].Eur Respir J,2003,22(5):821-826.

[3]Nalysnyk L,Cid-Ruzafa J,Rotella P,et al.Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis:review of the literature[J].Eur Respir Rev,2012,21(126):355-361.

[4]王小華,段軍.特發性肺纖維化病因學的新進展[J].醫學綜述,2014,20(3):414-416.

[5]趙靜,劉瑞娟.特發性肺間質纖維化的相關研究進展[J].山東醫藥,2014,54(7):88-90.

[6]朱玉龍,張建.特發性肺間質纖維化76例臨床分析[J].臨床肺科雜志,2009,14(10):1370-1371.

[7]潘有祿,黃文海,沈正榮,等.肺纖維化發生機制及治療研究進展[J].中國藥學雜志,2012,47(23)：1873-1876.

[8]付曉巍,童翔，范紅，等.乙酰半胱氨酸治療特發性肺纖維化的Meta分析[J].中國詢證醫學雜志,2014,14(4):449-455.

[9]IPF Clinical Research Network,Raghu G,Anstrom KJ,et al.Prednisone,azathioprine,and N-Acetylcysteine for pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med,2012,366(21):1968-1977.

[10]劉芳,趙建,丁日高,等.特發性肺纖維化防治研究進展[J].人民軍醫,2014,57(4):451-453.

[11]王玲,居來提,李鳳森,等.慢性阻塞性肺疾病合并肺間質纖維化預后觀察[J].中國現代醫生,2011,49(5):141,146.

(學術編輯：陳紹平)

2 cases reports and literature review of idiopathic pulmonary fibrosis combined with chronic bronchitis

XU Xia,CHEN Hui-shi,PU Qing-gang,WANG Jia-ming,ZHENG Zu-hai

(Department of Respiratory Medicine,People’s Hospital of Langzhong,Langzhong 637400,Sichuan,China)

【Abstract】Objective：To improve the clinical understanding of idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)combined with chronic bronchitis and investigate pathogenesis of IPF.Methods：To review the clinical manifestations,imaging features and diagnosis and treatment of 2 cases of IPF combined with chronic bronchitis,and review the relevant literatures.Results：Two patients were more than 60 years old.One was female,and the other male.They had a history of chronic bronchitis,and felt aggravated dyspnea.Chest high resolution CT (HRCT)showed the feature of usual interstitial pneumonia,and other known causes of interstitial lung disease were excluded.So diagnosis of IPF was established.Two patients received the treatment of glucocorticoid combined with N-cysteine,the follow-up period was 1+to 2+years with the long-term stability of the disease,and the maintenance dose of glucocorticoids is 10 mg/d.In addition the first patient was found to be aggravated during the last hospitalization.Conclusion：The progression of IPF was irreversible and the prognosis was not good.The disease has no specific treatment drugs.We can choose the treatment of glucocorticoid combined with N-cysteine.If IPF was combined with chronic bronchitis,the disease is more complex and it will lead to poor prognosis of patients.

Idiopathic pulmonary fibrosis;Chronic bronchitis;Glucocorticoid;N-cysteine

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.04.043短篇論著

2016-02-28

許霞(1979-)，女，主治醫師，碩士研究生。E-mail：185746572@qq.com

網絡出版時間：2016-8-217∶48網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160802.1748.086.html

1005-3697(2016)04-0602-04

R734.2;R563

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