血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對造影劑相關(guān)腎損害影響的薈萃分析

陳　靜　藍家榮▲　嵇　冰.浙江省湖州市中醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江湖州　33000；.浙江省湖州市中醫(yī)院科教科，浙江湖州　33000

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對造影劑相關(guān)腎損害影響的薈萃分析

陳靜1藍家榮1▲嵇冰2
1.浙江省湖州市中醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江湖州313000；2.浙江省湖州市中醫(yī)院科教科，浙江湖州313000

［摘要］目的系統(tǒng)評價血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）治療造影劑腎病（CIN）的療效。方法計算機檢索PubMed、ScienceDirect、Cochrane圖書館、EMbase等，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)字化期刊全文庫，按照納入、排除標準選擇文獻、提取資料和進行質(zhì)量評價后，采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入10個隨機對照研究（RCTs），合計1215例患者，Meta分析結(jié)果顯示：采用固定模式進行分析，ACEI類藥物能有效降低CIN的發(fā)生率 ［RR=0.58，95%CI：（0.37，0.91），P= 0.02］，采用隨機模式進行分析，與對照組相比，ACEI并不能有效降低CIN的發(fā)生率［RR=0.59，95%CI：（0.32，1.07），P= 0.08］，造影前后估算的腎小球濾過率變化［MD=2.73，95%CI：（-0.65，6.11），P=0.11］，血肌酐變化［MD=-2.78，95%CI：（-7.60，2.04），P=0.26］，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論與常規(guī)水化治療相比，ACEI類藥物治療CIN并無絕對的優(yōu)勢，但鑒于文獻質(zhì)量及研究設(shè)計，如果要真正評價ACEI類藥物治療CIN的療效，還需要大樣本、多中心的嚴格設(shè)計的高質(zhì)量RCTs。

［關(guān)鍵詞］血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；造影劑腎病；薈萃分析；隨機對照研究

造影劑腎病是使用造影劑后出現(xiàn)的醫(yī)源性疾病，目前被最廣泛接受的定義是在排除其他腎臟損害因素，使用造影劑后2～3 d血肌酐與基線相比上升5 mg/L或25%以上［1］。隨著造影劑的廣泛運用，隨之伴發(fā)的造影劑腎病的發(fā)病率明顯升高，成為醫(yī)源性腎功能衰竭的重要原因之一，同時，明顯延長患者的住院時間、增加患者的醫(yī)療費用，卒中和心臟病發(fā)作的風(fēng)險及遠期病死率也隨之明顯增加，并可能與遠期不良事件的發(fā)生有關(guān)［2，3］。

目前，治療和預(yù)防CIN的常用方法有水化、腺苷受體抑制劑、非諾多泮、多巴胺、N-乙酰半胱氨酸、鈣離子拮抗劑、內(nèi)皮素受體抑制劑、預(yù)防性透析。近年來，ACEI類藥物預(yù)防和治療CIN的試驗也日趨增多。然而，ACEI類藥物對于CIN的預(yù)防和治療作用是有爭議的［4，5］。在CIN的發(fā)展上，ACEI類藥物的腎臟保護作用有證據(jù)支持，也有反對，一些研究指出［6］，ACEI類藥物在CIN的預(yù)防上是有作用的，然而有些研究指出［7，8］ACEI類藥物的應(yīng)用在CIN的發(fā)生發(fā)展上是一種危險因素。

本研究通過觀察ACEI類藥物對冠狀動脈介入治療患者腎功能的影響，探討ACEI類藥物對造影劑腎病的作用，為以后造影劑腎病的預(yù)防提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

Meta分析兩組均采用常規(guī)水化治療，治療組采用常規(guī)治療加ACEI類藥物，對照組采用空白對照，即只單純采用常規(guī)治療，無固定的對照藥物，其中ACEI類藥物治療組619例，對照組596例。

1.1.1納入標準 ACEI類藥物治療CIN的平行設(shè)計隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏及盲法；研究文獻為中文或英文全文文獻；研究對象為擇期行血管造影的患者。

1.1.2排除標準①資料不全而無法判斷療效者；②重復(fù)發(fā)表文獻。

1.1.3結(jié)局指標①造影劑腎病發(fā)病率（CIN%）；②造影前后血肌酐水平變化；③造影前后估算的腎小球濾過率變化。

1.2文獻檢索

計算機檢索 PubMed、ScienceDirect、Cochrane圖書館、EMbase等，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)字化期刊全文庫。檢索時間從各個數(shù)據(jù)庫建立以來截止2015年11月，檢索詞包括“captopril”，“benazepril”，“contrast induced nephropathy”，“angiotensin-converting-enzyme-inhibitors”等，并排除動物實驗。

1.3文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

文獻篩選先閱讀文章標題、摘要，并按照納入、排除標準，在剔除與本研究無關(guān)的文獻后，獲取可能符合的臨床隨機對照試驗全文。數(shù)據(jù)提取一般項目包括患者姓名、發(fā)表時間年限、干預(yù)措施信息、結(jié)局指標、文章質(zhì)量信息等。文獻篩選和數(shù)據(jù)提取過程都分別由兩位研究者獨立進行，然后將納入文獻進行交叉核對。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.0軟件進行Meta分析，對收集的資料進行定量和定性分析。本研究納入文獻收集的資料如果是連續(xù)性變量（計量資料），則采用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），對分類變量則采用危險比（risk ratio，RR）作為分析統(tǒng)計量。采用χ2檢驗和I2檢驗判斷統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時，表明各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當(dāng)各研究或各亞組研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

1.5質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量評價采用Jadad評分［9］，是獨立評價臨床試驗方法學(xué)質(zhì)量的工具，指標包括：隨機方法、隱藏分配、盲法設(shè)置、退出或失訪，評分結(jié)果1～3分視為低質(zhì)量文獻，4～7分視為高質(zhì)量文獻。

2　結(jié)果

2.1納入研究的一般特征

圖1　論文檢索及篩查流程圖

經(jīng)逐一篩選、評價，最后有10篇文獻［10-19］納入本研究，其中8篇為英文文獻，2篇為中文文獻，在檢索過程中，檢索出7篇符合納入標準的中文文獻，因有些文獻質(zhì)量偏低或來源雜志等級偏低，在篩選過程中予以剔除，只留下2篇較高質(zhì)量的中文文獻。共計1099例CIN患者，文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。治療組用藥有卡托普利片、培哚普利片及依那普利片，各文獻的基本情況見表1。

表1　納入文獻一般資料

2.2結(jié)局指標

2.2.1對CIN發(fā)生率的影響 9個研究（Gupta RK 1999［10］；Duan SB 2003［11］；Toprak O 2003［12］；Toprak O 2004［13］；Hashemi 2005［14］；Rosenstock JL 2008［15］；李婷婷2010［16］；Li Ximing 2011［17］；鄭桂安 2013［18］）比較了治療組與對照組對CIN發(fā)生率的影響，其中治療組586例，對照組565例，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=29%，P= 0.19），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示ACEI類藥物能更有效降低CIN的發(fā)生率［RR=0.58，95%CI：（0.37，0.91），P=0.02］，見圖2；若采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示ACEI類藥物對CIN的發(fā)生并無預(yù)防作用［RR=0.59，95%CI：（0.32，1.07），P= 0.08］，見圖3。

圖2　對CIN發(fā)生率影響的森林圖（固定效應(yīng)模型）

圖3　對CIN發(fā)生率影響的森林圖（隨機效應(yīng)模型）

2.2.2對造影前后血肌酐變化的影響有7個研究（Gupta RK 1999［10］；Toprak O 2003［12］；Toprak O 2004［13］；Rosenstock JL 2008［15］；李婷婷2010［16］；Li Ximing 2011［17］；Wolak T 2013［19］）比較了治療組與對照組對造影前后血肌酐變化的影響，其中治療組355例，對照組334例，其結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=62%，P=0.01），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示ACEI類藥物并不能有效降低CIN患者血肌酐 ［MD=-2.78，95% CI：（-7.60，2.04），P=0.26］。見圖4。

圖4　對造影前后血肌酐變化影響的森林圖

2.2.3對造影前后腎小球率過濾變化的影響4個研究（Rosenstock JL 2008［15］；李婷婷 2010［16］；Li Ximing 2011［17］；Wolak T 2013［19］）比較了治療組與對照組對造影前后腎小球率過濾變化的影響，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=69%，P=0.02），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示ACEI類藥物并不能有效提高CIN患者的腎小球濾過率 ［MD=2.73，95%CI：（-0.65，6.11），P=0.11］。見圖5。

圖5　對造影前后腎小球率過濾變化影響的森林圖

2.3發(fā)表偏倚

圖6是分析文獻是否存在發(fā)表偏倚的倒漏斗圖，通過漏斗圖評價發(fā)表偏倚可見雙側(cè)都是不對稱的，推測所納入的10篇文獻可能潛在一定的發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚是普遍的一個趨向，發(fā)表偏倚的一個重要原因是陽性結(jié)果容易被發(fā)表，而陰性結(jié)果不易被發(fā)表，過分強調(diào)陽性結(jié)果可能造成誤導(dǎo)，這會導(dǎo)致“假陽性”Meta分析結(jié)果。本研究的結(jié)果呈陰性結(jié)論，因此即使真正存在發(fā)表偏倚，對本研究的結(jié)果也沒有影響。

圖6　發(fā)表偏倚的漏斗圖

3　討論

隨著人口老齡化的增多，心血管疾病已然成為發(fā)生率最高的疾病之一，血管造影診療手術(shù)的應(yīng)用也越來越普遍，但由于老年人生理腎功能下降，同時合并高血壓病、糖尿病、慢性充血性心衰和慢性腎功能不全等，因此罹患此病的可能性也明顯增大，但目前的發(fā)生機制尚未完全清楚，可能是由于細胞外高滲環(huán)境的刺激，通過氧自由基引起的氧化應(yīng)激，從而誘導(dǎo)腎小管上皮細胞凋亡［20］。有研究證實N-乙酰半胱氨酸通過抑制氧化應(yīng)激降低CIN發(fā)生率［21］。另外一方面，有研究指出造影劑可能導(dǎo)致腎臟各級血管強烈收縮，腎髓質(zhì)缺血缺氧是導(dǎo)致造影劑腎病發(fā)生的重要因素［22-24］。造影劑首先能夠引起腎血管短暫的擴張和腎血流量的增加，隨后導(dǎo)致腎血管長時間收縮［25］。腎血管持續(xù)收縮引起腎內(nèi)血流重新分配，導(dǎo)致腎髓質(zhì)的缺血缺氧發(fā)生［26］，此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)反應(yīng)可導(dǎo)致腎血管收縮。在一些動物實驗中發(fā)現(xiàn)，ACEI類藥物能抑制AngⅡ，減少內(nèi)皮素合成，增加NO生物合成，從而減少氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，對抗AT1受體，降低ROS產(chǎn)生，ACEI類藥物可通過抗氧化起到腎保護作用［27］。同時ACEI通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)反應(yīng)可舒張腎血管，在理論上ACEI類藥物具有很好的預(yù)防血管造影患者CIN的發(fā)生率，但是在臨床的實際應(yīng)用中，ACEI類藥物在預(yù)防和治療CIN上并不能達到預(yù)期的效果。尤其在基礎(chǔ)腎功能不全的患者，ACEI類藥物被證實有腎損傷作用且可以加劇［8］。

目前，有相關(guān)的Meta分析［28］評價了腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑對造影劑相關(guān)腎損害的影響的，其得到了陽性的結(jié)果。在這篇Meta分析里，其對ACEI及ARB類藥物進行了合并分析，可能會影響兩種不同藥物對CIN預(yù)防的真實結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示：對于CIN的發(fā)生率，采用固定模式進行分析，ACEI對CIN的預(yù)防是有效的，我們又采用隨機模式進行分析，一般來說，隨機效應(yīng)模式其置信區(qū)間較大，得出的結(jié)論偏向于保守，結(jié)果顯示ACEI類藥物并不能有效降低CIN的發(fā)生率，而且對造影前后估算的腎小球濾過率變化及血肌酐變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究仍有不足之處，如納入研究入選人群不同，導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生，限于納入有限的文獻，不同劑量的ACEI藥物進行了合并分析，納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量偏低，樣本量偏小，這些因素都有可能共同導(dǎo)致了陰性結(jié)果的產(chǎn)生。未來我們應(yīng)盡可能廣泛地選取更多高質(zhì)量的文獻，通過進一步大規(guī)模、多中心試驗對比研究來反映ACEI類藥物預(yù)防CIN的真實效應(yīng)，并以其為基礎(chǔ)，指導(dǎo)臨床在避免造影劑腎病發(fā)生、發(fā)展方面，更加準確合理應(yīng)用ACEI類藥物。

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▲通訊作者

［中圖分類號］R692

［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-9701（2016）19-0029-05

收稿日期：（2015-12-28）

［基金項目］國家自然科學(xué)基金項目（81403374）

Meta-analysis of effect of angiotensin converting enzyme inhibitor on the contrast-induced nephropathy

CHEN Jing1LAN Jiarong1JI Bing2
1.Department of Nephrology，Huzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huzhou313000，China；2.Department of Education，Huzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huzhou313000，China

［Abstract］Objective To systematically evaluate the effect of angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI）on the contrast-induced nephropathy（CIN）.Methods The database of PubMed，ScienceDirect，Cochrane and EMbase as well as CBM，Chinese Sci-tech Periodical Full-text Database，CKNI and Wan-fang were searched by the computer and the literature was selected as the inclusion and exclusion criteria.Meta-analysis was performed by the RevMan5.0 after the materials were extracted and the quality was evaluated.Results 10 randomized controlled trails（RCTs）were included with a total of 1215 patients.It was shown by the results of the Meta-analysis：the incidence rate of CIN could be effectively decreased by the ACEI drugs with the fixed model analysis［RR=0.58，95%CI：（0.37，0.91），P=0.02］；the incidence rate of CIN could not be effectively decreased by the ACEI drugs with the randomized model analysis compared with the control group［RR=0.59，95%CI：（0.32，1.07），P=0.08］，no statistical significance was presented in the changes of evaluated glomerular filtration rate before and after radiography［MD=2.73，95%CI：（-0.65，6.11），P=0.11］and the changes of serum creatinine［MD=-2.78，95%CI：（-7.60，2.04），P=0.26］.Conclusion Compared with conventional rehydration therapy，ACEI drugs present no absolute advantages in the treatment of CIN.However due to the literature quality and study design，high-qualified RCTs with large samples and multicenter as well as strict design are needed to evaluate the treatment effect of ACEI on the CIN.

［Key words］Angiotensin converting enzyme inhibitor；Contrast-induced nephrology；Meta-analysis；Randomized controlled trail