替吉奧口服聯(lián)合三維適形放療治療三陰性乳腺癌效果觀察

李繼恩，王旭東，姜在鵬，喬明亮

(昌邑市人民醫(yī)院，山東昌邑 261300)

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替吉奧口服聯(lián)合三維適形放療治療三陰性乳腺癌效果觀察

李繼恩，王旭東，姜在鵬，喬明亮

(昌邑市人民醫(yī)院，山東昌邑 261300)

目的觀察替吉奧口服聯(lián)合三維適形放療對(duì)三陰性乳腺癌(TNBC)患者血漿硫氧還蛋白還原酶(TrxR)及血清環(huán)氧化酶-2(COX-2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平的影響，探討其治療效果。方法42例TNBC患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各21例，兩組均予單純?nèi)S適形放療，觀察組加用替吉奧40～60 mg/m2口服，2次/d,4周1個(gè)療程，兩個(gè)療程后觀察兩組療效。檢測(cè)兩組治療前后血漿TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9。結(jié)果治療后觀察組CR 4例、PR 13例、SD 2例、PD 2例，有效率80.94%，對(duì)照組分別為2、11、5、3例及61.92%，觀察組有效率高于對(duì)照組，P<0.05。與治療前比較，治療后兩組血漿TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9均降低，但觀察組較對(duì)照組降低更明顯(P均<0.05)。結(jié)論替吉奧口服聯(lián)合三維適形放療可通過降低血漿TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平提高TNBC患者的臨床療效。

三陰性乳腺癌；替吉奧；三維適形放療；硫氧還蛋白還原酶；環(huán)氧化酶-2；血管內(nèi)皮生長因子；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

乳腺癌是我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，三陰性乳腺癌(TNBC)是一種特殊病理類型的乳腺癌，其特點(diǎn)為腫瘤組織的雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，TNBC占所有乳腺癌病理類型的10.0%～20.8%，且發(fā)病率逐年上升[2，3]。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC具有惡性程度高、病情進(jìn)展快、侵襲性高、血行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)[4]，其早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)患者預(yù)后十分重要。 ER、PR和Her-2靶向治療和激素治療對(duì)TNBC效果較差，放療和化療是目前主要的TNBC治療方法[5]。三維適形放療技術(shù)是一種新型放療技術(shù)，能通過病灶定位來使作用部位精準(zhǔn)、射線分布均勻，效果較好[6]。替吉奧是新型的抗腫瘤藥物，目前在乳腺癌中的應(yīng)用研究較少。血漿硫氧還蛋白還原酶(TrxR)及血清環(huán)氧化酶-2(COX-2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是目前常用的乳腺癌的臨床觀察指標(biāo)。2013年5月～2015年5月，我們采用替吉奧口服聯(lián)合三維適形放療治療21例TNBC患者，并觀察其血漿TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平變化。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2007年《乳腺腫瘤學(xué)(第二版)》中關(guān)于乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；經(jīng)病理學(xué)檢查確診；免疫組化檢查結(jié)果顯示ER、PR和HER-2均呈陰性；遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)分≥70 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者；②合并肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤者；④合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能衰竭、免疫系統(tǒng)疾病者；⑤預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月者；⑥存在相關(guān)藥物過敏史者。研究對(duì)象為我院同期收治的TNBC患者42例，年齡40～72歲，平均45歲；其中浸潤性導(dǎo)管癌32例、髓樣癌4例、浸潤性小葉癌2例、單純癌2例、乳頭狀癌2例；根據(jù)TNM腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)[7]分為Ⅰ期10例、Ⅱ期26例、Ⅲ期6例。將患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組各21例，兩組年齡分布、腫瘤分期具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組采用三維適形放療技術(shù)進(jìn)行放療，根據(jù)CT定位在體表設(shè)定原發(fā)灶為腫瘤區(qū)(GTV)、鎖骨上下淋巴結(jié)引流區(qū)為臨床靶區(qū)1(CTV1)、患側(cè)胸壁為臨床靶區(qū)2(CTV2)，通過中能雙光子直線加速器6 mV X線進(jìn)行放療。放療劑量為GTV區(qū)DT 56～60 Gy/30 F，CTV1區(qū)和CTV2區(qū)DT 40 Gy/20 F，放射視野4～6 個(gè)，分割劑量為2 Gy/次，5次/周。觀察組在此基礎(chǔ)上同時(shí)予替吉奧40～60 mg/m2口服，2次/d,4周1個(gè)療程，間隔2周后進(jìn)行下一療程，兩組均治療兩個(gè)療程。

1.3效果觀察 治療后根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)價(jià)兩組療效，計(jì)算有效率。完全緩解(CR)：病灶完全消失，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常水平；部分緩解(PR)：病灶縮小30%以上； 穩(wěn)定(SD)：病灶縮小但未達(dá)30%；進(jìn)展(PD)：病灶體積增加或出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR+PR)/患者總數(shù)×100%。

1.4血漿TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9檢測(cè)治療前后分別采集兩組空腹靜脈血5 mL，取2 mL分離血漿，3 mL分離血清，采用ELISA法檢測(cè)血漿TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平,所有操作嚴(yán)格按照使用說明書進(jìn)行。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較治療后觀察組CR 4例、PR 13例、SD 2例、PD 2例，有效率80.94%；對(duì)照組分別為2、11、5、3例及61.92%；觀察組有效率高于對(duì)照組，P<0.05。

2.2兩組治療前后血漿TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平比較見表1。

表1　兩組治療前后血漿TrxR及血清COX-2、VEGF、MMP-9水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

3　討論

TNBC屬于非激素依賴性乳腺癌，其發(fā)病與生育史、代謝綜合征、遺傳因素、放射線等關(guān)系密切[10]。病理學(xué)資料顯示[11]，TNBC患者腫瘤組織分期多為Ⅱ～Ⅲ期，腫瘤細(xì)胞間缺乏基質(zhì)，腫瘤細(xì)胞有絲分裂相多，增殖速度快，腫瘤組織邊緣存在淋巴細(xì)胞浸潤，內(nèi)部存在壞死灶，使得TNBC惡性程度高、浸潤轉(zhuǎn)移速度快、預(yù)后差。對(duì)于TNBC，化療和放療是主要治療手段。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，三維適形放療已經(jīng)成為目前放療的主流技術(shù)，具有精確性高、射線分布均勻、組織損傷小的優(yōu)點(diǎn)[12]，在惡性腫瘤的治療中廣泛應(yīng)用。替吉奧由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，替加氟是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體，在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用，但是，單用替加氟產(chǎn)生的5-FU極易失活，作用較差；吉美嘧啶能夠通過抑制二氫嘧啶脫氫酶的活性來防止5-FU降解；奧替拉西鉀可以通過影響乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的活性來減輕5-FU產(chǎn)生的不良反應(yīng)；三種組分相互作用使得替吉奧具有抗腫瘤作用強(qiáng)、安全性高、服用方便的優(yōu)點(diǎn)[13]。有資料顯示[14]，日本已于2005年批準(zhǔn)替吉奧用于晚期乳腺癌的治療。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組CR 4例、PR 13例、SD 2例、PD 2例，有效率80.94%，對(duì)照組分別為2、11、5、3例及61.92%，觀察組有效率高于對(duì)照組，P<0.05。表明替吉奧聯(lián)合三維適形放療對(duì)TNBC患者具有良好的治療效果，提示替吉奧對(duì)放療的協(xié)同、增敏作用，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、減少新生血管生成、控制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后。

TrxR是硫氧還蛋白系統(tǒng)的成員之一，該系統(tǒng)具有催化氧化還原活性、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的作用。在腫瘤組織中，TrxR可以通過與DNA結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、增殖，還能通過影響程序性細(xì)胞死亡信號(hào)傳導(dǎo)，抑制其凋亡，提高腫瘤細(xì)胞抗藥性，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。在正常情況下，TrxR表達(dá)量較少；而有研究顯示[15]，很多腫瘤細(xì)胞中TrxR表達(dá)量遠(yuǎn)高于正常水平，提示血漿TrxR水平可以作為診斷腫瘤的指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組血漿TrxR水平與對(duì)照組比較明顯降低，證實(shí)替吉奧口服聯(lián)合三維適形放療能夠通過抑制TrxR發(fā)揮抗腫瘤作用。

COX-2是前列腺素生成過程中誘導(dǎo)型的限速酶，在細(xì)胞因子、致癌物等的刺激下表達(dá)量上升。研究顯示[16]，COX-2在TNBC患者中的陽性表達(dá)增加。COX-2具有抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移、促進(jìn)新生血管形成、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)、抑制機(jī)體免疫功能等作用，還能增強(qiáng)內(nèi)在致癌因素的作用，加速惡性腫瘤進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清COX-2水平明顯低于對(duì)照組，表明替吉奧聯(lián)合三維適形放療能夠抑制腫瘤發(fā)展。新生血管形成能夠?yàn)閻盒阅[瘤提供充足的營養(yǎng)物質(zhì)，是惡性腫瘤生長、侵襲與轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)。VEGF是促進(jìn)新生血管形成的主要因子，它能與VEGF受體結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、增加血管通透性、促進(jìn)間質(zhì)水解、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，為腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移提供有利條件。研究表明[17]，在乳腺癌中，VEGF升高程度與患者的預(yù)后明顯相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清VEGF明顯低于對(duì)照組，表明替吉奧口服聯(lián)合三維適形放療能夠通過降低VEGF水平抑制血管生成，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的一員，對(duì)于細(xì)胞基質(zhì)中的蛋白成分具有降解作用，能夠破壞腫瘤周圍組織的基質(zhì)屏障，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在正常機(jī)體內(nèi)，MMP-9水平較低，主要用于正常組織發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)等過程；而腫瘤組織可以促進(jìn)MMP-9表達(dá)，使大量MMP-9釋放入血。研究表明[18]，乳腺癌患者外周血中MMP-9水平與腫瘤的進(jìn)展密切，提示MMP-9在腫瘤進(jìn)展中起到重要作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清MMP-9明顯低于對(duì)照組，說明替吉奧口服聯(lián)合三維適行放療能降低血清MMP-9水平，抑制腫瘤細(xì)胞向周圍組織的浸潤，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)。

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