腦卒中后痙攣足患者A型肉毒毒素肌注療效及其最佳治療劑量探討

李江，孟祥民，李如一，高思山，張茹，張永祥，柏廣濤

(1青島大學附屬醫院,青島266555；2青島市黃島開發區第二人民醫院)

?

腦卒中后痙攣足患者A型肉毒毒素肌注療效及其最佳治療劑量探討

李江1，孟祥民1，李如一1，高思山2，張茹1，張永祥1，柏廣濤1

(1青島大學附屬醫院,青島266555；2青島市黃島開發區第二人民醫院)

目的比較不同濃度、劑量的A型肉毒毒素(BT-A)對腦卒中后痙攣足患者的治療作用，探討最佳治療劑量及濃度。方法腦卒中后痙攣足患者49例，應用隨機數字表法將患者分為4組:A組，BT-A低劑量(A 200 U)低濃度(A 50 U/mL)；B組，BT-A低劑量高濃度(200 U, 100 U/mL);C組，BT-A高劑量低濃度(400 U, 50 U/mL)；D組，BT-A高劑量高濃度(400 U,100 U/mL)。注射靶肌肉為患側小腿三頭肌、脛后肌，分別于注射前，注射后4 d、1周、2周、4周、12周進行Ashworth分級(MAS)、起立-行走時間(TUG)、步速(10 m步行時間)、步行功能評定。并監測不良反應。結果各組一般資料如年齡、性別、病變部位、病變性質以及注射前的MAS、TUG、步速等差異無統計學意義(P均>0.05)。注射后第4天，A、B組各評價指標無改變，C、D組MAS評分降低，與其注射前及A、B組之間比較差異有統計學意義(P均<0.05)。注射后1周，A、B組MAS評分較其注射前以及第4天時明顯改善(P均<0.05)。注射后2周，各組MAS顯著改善(P均<0.05)，但步速、步行功能及TUG變化無統計學意義(P均>0.05)；4周時A、B組無明顯變化，后兩組仍有改善，與注射前、注射后2周時比較差異有統計學意義(P均<0.05)；12周時，A、B組MAS恢復接近原來狀態，C、D組仍保持較好效果，MAS維持在2周左右的水平，持續12周以上，MAS、步速、步行功能、TUG等與注射前比較差異有統計學意義(P均<0.05))。結論 BT-A可改善腦卒中患者痙攣足踝關節活動度以及獨立步行能力；BT-A起效時間主要集中于第4～7天，維持3個月或更長時間； 400 U、50 U/mL是BT-A最優化劑量和濃度。

腦卒中；痙攣足；A型肉毒毒素；肌內注射

腦卒中后肢體痙攣是上運動神經元綜合征的一部分，它嚴重影響患者的運動功能，造成其自理能力下降[1]，以腦卒中后痙攣性足下垂、足內翻最為常見。A型內毒毒素(BT-A)注射已成功應用于成人卒中后痙攣足的解痙治療[2]，但目前還沒有有關BT-A治療濃度及劑量的指南性標準，文獻報道不盡相同[3,4]。本研究旨在探求不同濃度、不同劑量的BT-A對腦卒中后痙攣足的治療作用及其最佳治療劑量以及安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年8月～2013年8月在青島大學附屬醫院住院的腦卒中患者49例，均符合1995年全國第四屆腦血管疾病學術會議修訂的診斷標準。男36例、女13例，年齡39～75(58.20±17.68)歲。均為幕上病變并偏癱，病程≥1個月，且伴偏癱側痙攣性足下垂、內翻，Ashworth分級為1～4級，口服降低肌肉痙攣藥物效果不佳，無嚴重心血管疾病，無BT-A過敏史。排除嚴重過敏體質、嚴重心血管疾病、不穩定高血壓、注射部位局部感染、本人及家屬不同意的患者。按隨機數字表法分為4組，A組10例、B組12例、C組14例、D組13例。A組腦出血3例、腦梗死7例，出血部位在左側4例、右側6例；B組分別為5、7例，4、8例；C組分別為5、9例，6、8例；D組分別為4、9例，6、7例。 各組年齡、性別、病情、病變部位等有可比性。

1.2治療方法A組注射低劑量(200 U)低濃度(50 U/mL)BT-A，B組注射低劑量(200 U)高濃度(100 U/mL)BT-A；C組注射高劑量(400 U)低濃度(500 U/mL)BT-A，D組注射高劑量(400 U)高濃度(100 U/mL)BT-A。靶肌肉選擇：足下垂選擇腓腸肌、比目魚肌；足內翻選脛后肌。BT-A用量及注射點：腓腸肌100～150 U，6～8個注射點；比目魚肌50～100 U，4～6個注射點；脛后肌50～100 U，2～3個注射點。每點注射稀釋液量<0.5 mL，即<50 U。注射點確定方法：淺層肌肉先用表面電極探測，刺激強度10～20 mA，以最小刺激強度引起最大肌肉收縮的點為穿刺點，局部以記號筆行“十”字標記，穿刺進針后以小電流刺激尋找運動點；深層肌肉直接以接電診斷儀的阻滯針穿刺后，以小強度(0.2～2.0 mA)刺激電流探測，同樣以最小刺激強度引起最大肌肉收縮的點為注射點。

1.3觀察指標及方法注射前，注射后4 d、1周、2周、4周、12周分別對下述指標進行評價。①改良Ashworth分級(MAS)評分：0級:無肌張力增加；Ⅰ級:肌張力輕度增加，受累部分被動屈伸時，在關節活動度測量(ROM)之末出現突然的卡住然后釋放或出現最小的阻力；Ⅰ+:肌張力輕度增加，被動屈伸時，在ROM的后50%出現突然的卡住，繼續活動到終末始終有阻力；Ⅱ級:通過ROM大部分時阻力較明顯增加，但受累部分均能較容易地被動活動；Ⅲ級:肌張力嚴重增高，全關節范圍進行ROM活動均困難；Ⅳ級:僵直畸形，受累部分不能活動。0級為0分，Ⅰ級為1分，Ⅰ+級為1.5分，Ⅱ級為2分，Ⅲ級為3分，Ⅳ級為4分。②10 m步行時間：秒表記錄患者盡量快速行走10 m的時間，連續測2次取平均值。③步行功能：按Holden步行功能分級：0級：無功能，患者不能行走，需要輪椅或兩人協助才能走；Ⅰ級：需大量持續性的幫助，需要雙拐或1人連續不斷的攙扶才能行走并保持平衡；Ⅱ級：需少量幫助，能行走但平衡不佳，不安全，需1人在旁給予持續或間斷的身體接觸幫助或需使用踝-足矯形器、膝-踝-足矯形器、單拐、手杖等以保持平衡和保證安全；Ⅲ級：需監護或言語指導，能行走，但不正常或不夠安全，需1人監護或用言語指導，但不接觸身體；Ⅳ級：平地上獨立，在平地上能獨立行走，但在上下斜坡、在不平的地面上行走或上下樓梯時仍有困難，需他人幫助或監護；Ⅴ級：完全獨立，在任何地方都能獨立行走。0～Ⅴ級分別記為0～5分；④起立-行走時間(TUG)：為患者由正常高度的椅子上站起向前步行3 m再返回原處轉身坐下所需的時間，也稱為6 m來回坐站試驗，連續測兩次，取平均值。

2　結果

2.1各組注射前后各指標比較 見表1。

表1　 各組注射前后各指標比較±s)

注：與注射前、注射后4天比較,*P<0.05；與前一時間點比較,△P<0.05;與其他組同時點比較,▲P<0.05。

2.2注射BT-A后各組起效時間及持續時間比較見表2。各組間、組內起效時間和持續時間比較，P均<0.05。C組在起效時間和持續時間上均最優。

2.3各組不良反應比較患者無過敏性皮疹、休克發生，僅A組和D組各有1例出現短暫的心慌、氣短，未予特殊處理自行好轉。

表3　 注射BT-A后各組起效時間及持續時間比較[例(%)]

3　討論

20世紀60年代，美國科學家成功制備了BT-A，并用于肌肉張力性疾病的治療。起初應用于斜視、眼肌痙攣、面部抽搐、痙攣性斜頸及痙攣性發聲困難等疾病，現已用于50余種病癥的治療[5,6]。

BT-A治療痙攣的機制是通過水解突觸前膜鋅-依賴突觸相關蛋白，抑制鈣離子介導的突觸前膜釋放乙酰膽堿，從而達到降低肌張力、緩解肌痙攣的目的。乙酰膽堿釋放的抑制有效地阻斷了膽堿能神經傳導的生理功能，尤其是神經-肌肉接頭部位特別敏感，引起隨意肌松弛麻痹，而呼吸肌麻痹是致死的主要原因；同時毒素與突觸前膜結合，還阻塞神經細胞膜的鈣離子通道，干擾細胞外鈣離于進入神經細胞內以觸發胞吐和釋放乙酰膽堿的能力。

幾十年的臨床應用已充分證明了BT-A 注射的安全性。BT-A注射過程中，進針刺破血管偶爾發生出血或血腫；極少數患者可發生皮疹、流感樣癥狀、吞咽障礙及呼吸困難，多為一過性；嚴重者可導致過敏性休克，但其發生率極低[5,6]；大劑量、反復注射可能會引起免疫復合物疾病。因此，3個月內應避免重復注射BT-A[7]。

腦癱患兒應根據體質量選擇BT-A注射量[5]。目前國內專家共識成人最大用量為600 U，僅限于商品名為“BOTOX”的進口產品；國產“衡力”經我們長期臨床觀察及許多文獻報道證實，其與BOTOX劑量、效力相當，但未有這方面大規模臨床試驗觀察的報道[8,9]。本研究中我們選用國產BT-A進行臨床觀察,結果表明針對痙攣足的BT-A治療，高低劑量均有效，高劑量開始起效的時間稍早，低劑量起效時間稍晚，高劑量低濃度與高劑量高濃度起效快，低劑量低濃度起效最慢。低劑量高濃度起效的時間介于之間。高劑量高濃度與高劑量低濃度藥效持續時間較長，平均5～7個月，而低劑量高濃度與低劑量低濃度藥效持續時間則較短，平均3～4個月。本研究中我們觀察到在BT-A起效并達到最佳效果時，即2～4周左右，患者步速及TUG并無明顯改善，其原因可能與患者痙攣減輕同時伴不同程度肌力下降而造成共濟運動失調等有關，有待進一步驗證[1,10]。BT-X注射4周后除步行功能外患者各項指標顯著改善，考慮常規康復訓練的結果，而步行功能測定較粗略所以分值變化不明顯。 提示BT-A可改善痙攣足踝關節活動度以及患者獨立步行能力；BT-A起效時間主要集中于第4～7天，維持3個月或更長時間； 400 U、50 U/mL的BT-A可能是最佳劑量選擇。

[1] Esquenazi A, Mayer NH, Elia AE, et al. Botulinum toxin for the management of adult patients with upper motor neuron syndrome[J]. Toxicon, 2009,54(5):634-638.

[2] Kaji R, Osako Y, Suyama K, et al. Botulinum toxin type A in post-stroke lower limb spasticity: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial[J]. J Neurol, 2010,257(8):1330-1337.

[3] Van Campenhout A, Molenaers G. Localization of the motor endplate zone in human skeletal muscles of the lower limb: anatomical guidelines for injection with botulinum toxin[J]. Dev Med Child Neurol, 2011,53(2):108-119.

[4] Pradon D, Hutin E, Khadir S, et al. A pilot study to investigate the combined use of Botulinum toxin type-a and ankle foot orthosis for the treatment of spastic foot in chronic hemiplegic patients[J]. Clin Biomech, 2011,26(8):867-872.

[5] Marchiori C, Roche N, Vuillerme N, et al. Effect of multisite botulinum toxin injections on gait quality in adults with cerebral palsy[J]. Disabil Rehabil, 2014,36(23):1971-1974.

[6] Fung S, Phadke CP, Kam A, et al. Effect of topical anesthetics on needle insertion pain during botulinum toxin type A injections for limb spasticity[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2012,93(9):1643-1647.

[7] Picelli A, Dambruoso F, Bronzato M, et al. Efficacy of therapeutic ultrasound and transcutaneous electrical nerve stimulation compared with botulinum toxin type A in the treatment of spastic equinus in adults with chronic stroke: a pilot randomized controlled trial[J]. Top Stroke Rehabil, 2014,21(Suppl 1):S8-S16.

[8] Rousseaux M, Daveluy W, Kozlowski O, et al. Onabotulinumtoxin-A injection for disabling lower limb flexion in hemiplegic patients[J]. Neuro Rehabilitation, 2014,35(1):25-30.

[9] de Niet M, de Bot ST, van de Warrenburg BP, et al. Functional effects of botulinum toxin type-A treatment and subsequent stretching of spastic calf muscles: a study in patients with hereditary spastic paraplegia[J]. J Rehabil Med, 2015,47(2):147-153.

[10] Ding XD, Zhang GB, Chen HX, et al. Color Doppler ultrasound-guided botulinum toxin type A injection combined with an ankle foot brace for treating lower limb spasticity after a stroke[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015,19(3):406-411.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.17.030

R743.3

B

1002-266X(2016)17-0080-03

2015-11-01)