替羅非班對急性非ST段抬高心肌梗死合并2型糖尿病患者介入術(shù)后心肌灌注的影響

姜云發(fā)，谷新順，郝國貞，范衛(wèi)澤，劉婷婷，丁　濤

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050000;2.河北中醫(yī)學(xué)院病理科，河北 石家莊 050200)

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·論著·

替羅非班對急性非ST段抬高心肌梗死合并2型糖尿病患者介入術(shù)后心肌灌注的影響

姜云發(fā)1，谷新順1，郝國貞1，范衛(wèi)澤1，劉婷婷1，丁濤2*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050000;2.河北中醫(yī)學(xué)院病理科，河北 石家莊 050200)

目的探討血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa受體拮抗劑替羅非班對急性非ST段抬高心肌梗死(acute non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)合并2型糖尿病患者血小板功能及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后心肌灌注的影響。方法選擇115例NSTEMI合并2型糖尿病患者，隨機分為替羅非班組59例，對照組56例。測定2組不同時間點血小板最大聚集率(max platelet aggregation rate，MPAR)；冠狀動脈介入開通梗死相關(guān)血管，術(shù)后對病變血管行心肌呈色分級(myocardial perfusion grade，MPG)評價心肌微循環(huán)灌注情況，比較2組間差異。結(jié)果在應(yīng)用替羅非班不同時間點后，替羅非班組MPAR明顯低于對照組(P<0.01)；替羅非班組術(shù)后MPG比例明顯高于對照組(P<0.01)；2組出血并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 替羅非班可以有效迅速抑制NSTEMI合并2型糖尿病患者血小板聚集，改善該類患者術(shù)后心肌灌注，臨床應(yīng)用安全可行。

心肌梗死；糖尿病，2型；治療結(jié)果

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.001

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrom，ACS)是冠狀動脈內(nèi)皮受損、動脈粥樣斑塊破裂、在此基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致的急性心臟缺血綜合征，包括急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死(acute non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛。一系列炎癥反應(yīng)和血小板激活貫穿整個過程，是ACS發(fā)病的主要機制。急診直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)是當(dāng)今世界治療急性ST抬高心肌梗死患者最常用、最有效的再灌注方法之一[1]。如果患者能在有條件的醫(yī)院在最短時間內(nèi)接受PPCI，其再灌注治療效果優(yōu)于溶栓藥物。如果患者在發(fā)病12 h以內(nèi)，入院90 min內(nèi)開通梗死相關(guān)血管，能明顯改善該類患者預(yù)后[2]。手術(shù)過程中抗凝、抗血小板治療貫穿始終。而對于NSTEMI患者行急診介入治療一直存有爭議，尤其是患者合并2型糖尿病，這部分患者血小板活性高，血栓負荷重[3]，既往研究表明對于這類高危患者實施早期介入治療并不理想，介入治療會增加血栓脫落和遠端微循環(huán)栓塞的危險，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后微循環(huán)灌注不良的發(fā)生率高[4]。阿司匹林聯(lián)合硫酸氯吡格雷的雙重抗血小板治療不能完全阻斷血小板聚集的途徑。新型抗血小板藥物鹽酸替羅非班是非肽類Ⅱb/ Ⅲa受體拮抗劑, 它通過阻斷血小板膜表面的Ⅱb/Ⅲa受體與血管性血友病因子或纖維蛋白原α鏈上的RGD序列的結(jié)合，競爭性地抑制血栓的形成，從而阻斷血小板聚集的最終共同通路，其抗血小板作用更徹底，能明顯降低ACS患者主要心血管事件的發(fā)生[5]。本研究旨在通過檢測不同時間點血小板功能和PCI術(shù)后心肌微循環(huán)灌注情況，評價術(shù)前應(yīng)用國產(chǎn)鹽酸替羅非班對NSTEMI 合并2型糖尿病患者缺血事件的影響及安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2010年5月—2012年6月我院收治的發(fā)病12 h內(nèi)NSTEMI合并2型糖尿病患者，均符合歐洲心臟病學(xué)會NSTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)和1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿司匹林過敏，各種出血性疾病或出血傾向患者；1年內(nèi)出血，包括潰瘍病患者出血、腦出血；近4周使用非類固醇抗炎藥和應(yīng)用華法令治療者；腎功能不全，肌酐清除率<30 mL/min者。根據(jù)計算機預(yù)先生成的隨機序列，入選病例被隨機分為2組。替羅非班組59例，男性40例，女性19例，年齡38～72歲，平均(58.34±11.24)歲。對照組56例，男性39例，女性17例，年齡39～73歲，平均(58.42±12.26)歲。2組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2給藥方法替羅非班組、對照組均于術(shù)前頓服腸溶阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg。以后給予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75mg，1次/d。替羅非班組患者PCI前負荷劑量鹽酸替羅非班(欣維寧，武漢遠大集團)，在5 min內(nèi)按10 μg/kg靜脈注射，隨后以0.15 μg·kg-1·min-1用微量泵持續(xù)泵入24～48 h。對照組術(shù)前同樣方法給予生理鹽水。冠狀動脈造影及PCI采用橈動脈路徑，如出現(xiàn)痙攣或穿刺失敗改為股動脈路徑，采用標(biāo)準(zhǔn)化PCI手術(shù)方案。術(shù)中肝素使活化凝血酶時間維持在300 s左右。所有患者術(shù)后給予標(biāo)準(zhǔn)抗凝、抗血小板等治療。

1.3血小板最大聚集率測定2組均于術(shù)前和給藥后10 min、30 min、6 h采用含有3.18%枸櫞酸鈉0.3 mL的真空管取靜脈血2.7 mL混勻，以腺苷二磷酸鈉鹽為血小板聚集誘導(dǎo)劑測定最大血小板聚集率，并詳細記錄。

1.4梗死相關(guān)血管PCI術(shù)后心肌呈色分級(myocardial perfusion grade, MPG)選擇最佳角度和效果的完整系列造影，進行PCI術(shù)后行MPG評價梗死血管心肌組織灌注情況，造影完整記錄空白像、充盈像和排空像(總量10～15 mL), 冠狀動脈造影之前常規(guī)注射100～200 μg硝酸甘油，排除冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的影像誤差。MPG標(biāo)準(zhǔn)[6]：0級，心肌無顯影或造影劑無對比密度；1級，有少許心肌顯影或造影劑密度，但是沒有對側(cè)或同側(cè)非梗死相關(guān)動脈造影達到的心肌顯影和造影劑密度；2級，達到中度心肌顯影或造影劑對比密度，卻明顯低于同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)動脈造影的心肌顯影或造影劑對比密度；3級，正常的心肌顯影或造影劑對比密度，而且與同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)動脈造影比較，其心肌顯影或造影劑對比密度相當(dāng)，心肌完全再灌注。

1.5出血或不良反應(yīng)評估

1.5.1出血并發(fā)癥采用心肌梗死溶栓治療(trombolysis in myocardial infarction，TIMI)出血分級標(biāo)準(zhǔn)[7]。TIMI重度出血：①心臟壓塞；②顱內(nèi)出血；③血紅蛋白下降超過50 g/L，或紅細胞壓積下降超過15%。TIMI輕度出血：①已知部位出血，血紅蛋白下降>30～50 g/L，或者紅細胞壓積下降>10%；②未知部位出血，血紅蛋白下降>40%～50% g/L，或者紅細胞壓積下降>12%且小于15%，自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血。TIMI無顯著意義出血：血液丟失未達到上述標(biāo)準(zhǔn)的出血并發(fā)癥。

1.5.2血小板計數(shù)應(yīng)用替羅非班后24 h內(nèi)測定血小板計數(shù)，血小板計數(shù)<100×109/L或≥25%的下降即為血小板較少。血小板計數(shù)(50～100)×109/L為輕度減少；血小板計數(shù)<50×109/L為重度減少[8]。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料比較采用重復(fù)測量設(shè)計資料的方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1血小板最大聚集率比較2組用藥后血小板聚集率均呈逐漸下降趨勢，但替羅非班組下降幅度更大，2組組間、不同時點以及組間·不同時點交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表12組不同時間血小板聚集率比較

組別 例數(shù)用藥前用藥后10min用藥后30min用藥后60h對照組 5676.78±6.3673.50±5.6867.23±6.7656.65±4.75替羅非班組 5977.29±7.2544.23±5.7524.12±4.3819.55±3.56組間 F=3471.231 P<0.01不同時點 F=1124.167 P<0.01組間·不同時點F=305.458 P<0.01

2.2MPG比例比較術(shù)后替羅非班組MPG 比例明顯高于對照組(P<0.01)，見表2。

表2　2組MPG比例比較

2.3出血并發(fā)癥比較2組均未發(fā)生重度出血，輕度出血替羅非班組10例、對照組8例，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.154,P>0.05)。輕度出血部位主要為穿刺點、皮膚黏膜和牙齦等，無需輸血干預(yù)。

2.4血小板計數(shù)減少比較2組PCI術(shù)后血小板計數(shù)減少發(fā)生分別為對照組4例、替羅非班組8例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.266,P>0.05)。均為血小板輕度計數(shù)減少，不影響抗血小板治療，無需輸注血小板治療。

3　討　　論

ACS包括急性ST段抬高心肌梗死、NSTEMI和不穩(wěn)定型心絞痛。PPCI是公認(rèn)的治療急性ST段抬高心肌梗死患者最有效的再灌注方法。然而手術(shù)過程中血栓碎塊和破裂斑塊碎屑影響冠狀動脈血流及心肌灌注，從而影響患者預(yù)后。NSTEMI患者，多為復(fù)雜多支病變，血栓負荷重，PCI干預(yù)過程中微血栓、脫落粥樣斑塊碎屑等物質(zhì)沖向遠端更易發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象，影響介入療效。血小板激活和結(jié)合對無復(fù)流發(fā)生起著關(guān)鍵作用。支架植入過程對內(nèi)膜中膜損傷，更為強烈的血小板被激活，進一步促進血栓形成是無復(fù)流惡化的主要原因[9-10]。因此，歐洲心臟病學(xué)會急性冠狀動脈綜合征管理指南[11]建議對于高危NSTEMI患者，可以實施PPCI，但常常需要接受多重的抗凝抗血小板治療，包括阿司匹林、氯吡格雷和血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑。

而對于合并有2型糖尿病的NSTEMI患者研究表明血小板聚集率更高，血栓負荷更重。其主要原因可能為：①糖尿病患者長期慢性的高血糖可使血小板膜蛋白非酶糖化，導(dǎo)致血小板對促聚物產(chǎn)生高反應(yīng)性；②長期慢性高血糖可使血小板形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，血小板呈部分激活狀態(tài)，表現(xiàn)出很強的聚集能力。從而導(dǎo)致PCI術(shù)后梗死相關(guān)動脈(infaction related artery,IRA)再灌注后微循環(huán)灌注水平較低[12-13]。提示對于合并有2型糖尿病的NSTEMI患者PCI圍手術(shù)期抗血小板力度應(yīng)進一步加強，以減少缺血事件的發(fā)生。

鹽酸替羅非班是一種高選擇性的非肽類、短效血小板表面糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑，它起效快，具有抑制纖維蛋白原與GP Ⅱb/ Ⅲa 受體結(jié)合的作用，是快速抑制血小板聚集的最終共同通路，從而達到最大程度的抗血小板作用。國外研究結(jié)果表明, 盡早應(yīng)用血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可明顯改善IRA的TIMI血流，提高心肌再灌注治療的效果，從而減少IRA術(shù)后缺血或血栓事件發(fā)生[14-16]。本研究結(jié)果顯示，對于合并有2型糖尿病的NSTEMI患者術(shù)前給予替羅非班有助于減少IRA血栓狀態(tài)，降低血小板聚集率，改善心肌再灌注。提示對于NSTEMI合并有2型糖尿病的急診PCI，術(shù)前給予替羅非班可以獲得更高的血管再通率及更好的心肌灌注水平，可有效減少缺血事件的發(fā)生。

然而需要注意的是，應(yīng)用替羅非班強化抗血小板治療的同時可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。出血和血小板減少是替羅非班應(yīng)用常見的主要不良反應(yīng)。本研究中2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥，未發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少；輕度出血替羅非班組略高于對照組，但不需要特殊干預(yù)，局部加壓處理即可，無需輸血或血小板，對患者影響小。

綜上所述，急診PCI圍手術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用鹽酸替羅非班可顯著降低合并有2型糖尿病的NSTEMI患者血小板聚集功能，明顯改善缺血心肌灌注，安全可行。

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(本文編輯：劉斯靜)

Effects of Tirofiban on myocardial perfusion in patients with acute non-ST segment elevation myocardial infarction complicated with type 2 diabetes treated by percutaneous coronary intervention

JIANG Yun-fa1, GU Xin-shun1, HAO Guo-zhen1,FAN Wei-ze1, LIU Ting-ting1, DING Tao2*

(1.Department of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhaung 050000，China;2.Department of Pathology, Hehei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050200，China)

ObjectiveTo evaluate the effect of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor blockade on platelet function and myocardial perfusion in patients with acute non-ST segment elevation myocardial infarction(NSTEMI) complicated with type 2 diabetes mellitus(T2DM) treated by percutaneous coronary intervention(PCI). MethodsA total of 115 patients with STEMI and T2DM were randomized assigned to receive either tirofiban and PCI(n=59) or PCI alone(n=56). The maximum platelet aggregation rate(MPAR) were measured in all patients. Trombolysis in myocardial infarction grade and the myocardial perfusion grade(MPG) were studied immediately after PCI. ResultsAt different time points in the application of tirofiban, MPAR in tirofiban group were much lower than those of control group(P<0.01). The proportion of MPG in tirofiban group was significantly higher than that in the control group(P<0.01). There was no significant difference in bleeding complications between 2 groups. ConclusionTirofiban can effectively inhibit platelet aggregation in patients with NSTEMI complicated with T2DM, improve postoperative myocardial perfusion with clinical safety and feasibility.

myocardial infarction；diabetes mellitus, type 2； treatment outcome

2015-06-11；

2015-11-26

姜云發(fā)(1972-)，男，河北南皮人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事心血管內(nèi)科疾病診治研究。

。E-mail:dingtao69@126.com

R542.22

A

1007-3205(2016)06-0621-04