探索他汀類藥物治療急性短暫性腦缺血發作對氯吡格雷血小板作用抑制率影響

周俊英

探索他汀類藥物治療急性短暫性腦缺血發作對氯吡格雷血小板作用抑制率影響

周俊英

目的 探討他汀類藥物與氯吡格雷聯合在急性短暫性腦缺血發作患者中，對氯吡格雷血小板抑制率的影響。方法 選擇首次診斷急性短暫性腦缺血發作（TIA）患57例，隨機分A、B、C組，每組19例，A組給予10 mg/次瑞舒伐他汀，口服，1次/d，B組給予20 mg/次阿托伐他汀，口服，1次/d，C組安慰劑對照；給予氯吡格雷75 mg/次，口服，1次/d；其他基礎治療均相同；采用血栓彈力圖（Thrombelastography，TEG）檢測5 d后血小板抑制率，檢測指標包括：檢測反應時間、凝固時間、凝固角、最大凝固振幅等參數指標。結果A組血小板抑制率為（53.4±7.2）%，B組血小板抑制率為（46.5±6.8）%，C組血小板抑制率為（56.7±5.9）%，A組和B組與C組相比，P＜0.05，具有統計學差異；A組和B組相比，P＜0.05，具有統計學差異。結論 他汀類藥物與氯吡格雷聯合應用會降低氯吡格雷的血小板抑制率，不同他汀同時存在差異性，瑞舒伐他汀相較阿托伐他汀對氯吡格雷血小板抑制作用影響小。

急性短暫性性腦缺血發作；他汀；氯吡格雷；血小板抑制率

短暫性腦缺血發作（TIA）是由于血管原因所致的突發性、局灶性神經功能（腦、脊髓或視網膜）功能障礙，持續時間小于24 h，不存在急性腦梗死等癥狀[1]。反復TIA可進展為腦梗死。血液高凝狀態及纖溶障礙為TIA反復發作或進展為腦梗死促發因素[2]。而他汀類藥物是《2014中國缺血卒中/TIA二級預防指南》明確推薦基石用藥。在卒中預防方面，他汀類藥物治療已成為繼阿司匹林和降壓治療之后的最重要進展。因此阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物聯合應用已經是缺血性卒中最基礎、廣泛的治療方案[3]。

近年來，隨著國內外研究顯示[4]，在IS或TIA患者中阿司匹林抵抗為3%～85%，氯吡格雷抵抗為28%～44%。抗血小板抵抗包括患者相關原因和藥物相關原因。患者相關原因有依從性、代謝、基因和心血管相關危險因素如糖尿病、肥胖、吸煙、高脂血癥等；藥物相關因素包括藥物劑量、藥物相互作用等[5-6]。本研究旨在探索與氯吡格雷聯合應用最為廣泛的他汀類藥物對其血小板抑制率的影響，并分析引起這一現象的原因。

1　對象和方法

1.1臨床資料

選取2015年1月～2015年6月在我院住院的57例首次確認TIA患者，隨機分為A、B、C三組，每組19例，A組年齡45～75歲，平均年齡（60±3.0）歲，其中男性10例，女性9例；B組年齡45～75歲，平均年齡（60±6.0）歲，其中男性11例，女性8例；C組年齡45～75歲，平均年齡（60±4.0）歲，其中男性9例，女性10例；排除標準：（1）對氯吡格雷或和他汀活性物質或輔料過敏；（2）嚴重肝臟損傷和活動性肝炎的患者；（3）活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內出血；（4）哺乳期；（5）膽紅素超過34 μmmol/L的肝臟疾病患者；（6）血清肌酐超過176 μmmol/L；（7）血小板計數＜100×109/L[3]；（8）凝血時間超過正常1.5倍；（9）有出血史；（10）貧血（血紅蛋白＜100 g/L）；（11）腎功能不全（肌酐＞221 μmol/L）[7]。

1.2儀器和方法

A組給予10 mg/次瑞舒伐他?。ㄉ唐访嚎啥?，阿斯利康制藥有限公司），口服，1次/d；B組給予20 mg/次阿托伐他汀（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司），口服，1次/d；C組安慰劑空白對照；給予75 mg/次的氯吡格雷（商品名：波立維、賽諾菲、安萬特制藥有限公司），口服，1次/d；其他基礎治療均相同。所有患者5 d后常規抽取靜脈血檢查血小板計數，血液生化指標，凝血指標以及血脂指標。采血后置于含3.2%檸檬酸鈉和肝素鉀的采血管內，并于5 d后進行TEG檢測。具體方法：使用TEG凝血分析儀5 000型（Haemoscope公司，美國）。試劑包括高嶺土（含1%的Kaolin液）、激活劑F（由蝮蛇巴曲酶和血小板ⅩⅢa因子混合而成）、花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）和二磷酸腺苷（Adenosine Diphosphate，ADP），上述試劑均由Haemoscope公司提供。使用4個通道進行檢測：（1）高嶺土；（2）F；（3）F+AA；（4）F+ADP。AA或ADP誘導血小板抑制率由計算機軟件根據以下公式：抑制率（%）=[（MAADP or AA-MA fibrin）/（MA thrombin-MA fibrin）]×100%。其中，MAAA=AA誘導的血凝塊強度，MAADP=ADP誘導的血凝塊強度，MA fibrin=纖維蛋白的凝塊強[8]。

2　結果

A組血小板抑制率為（53.4±7.2）%，B組血小板抑制率為（46.5±6.8）%，C組血小板抑制率為（56.7±5.9）%，A組和B組與C組相比，P＜0.05，具有統計學差異；A組和B組相比，P＜0.05，具有統計學差異。見表1。

表1　A、B、C三組5 d后血小板抑制率（，%）

表1　A、B、C三組5 d后血小板抑制率（，%）

注：*代表試驗組A組和B組相比較，**代表試驗組與空白對照組相比較。

組別 n 5 d后 t P A 19 53.4±7.2 2.231 0.03* B 19 46.5±6.8 1.117 0.02 C 19 56.7±5.9 0.231 0.01**

3　討論

在急性缺血性腦血管病患者中，他汀與氯吡格雷聯合應用，他汀會影響氯吡格雷抗血小板作用。但是不同他汀之間存在差異性，本研究中的瑞舒伐他汀對氯吡格雷抗血小板作用遠小于阿托伐他汀。

氯吡格雷本身非活性藥物，其發揮藥效需要經過體內的肝臟代謝，而肝臟中同工酶細胞色素P 450酶參與代謝，其中CYP3A4發揮最主要作用，同樣經過CYP4503A4代謝的藥物會競爭氯吡格雷的代謝，減弱氯吡格雷在體內的代謝，影響氯吡格雷的抗血小板作用。

他汀是通過競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的作用而阻斷內源性膽固醇的合成。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀均是通過CYP4503A4酶代謝，氟伐他汀是通過CYP4502C9酶代謝，瑞舒伐他汀是90%原型排泄，10%通過CYP4502C9參與代謝。因此在此研究中會發現瑞舒伐他汀對氯吡格雷的抗血小板作用影響較阿托伐他汀小。

他汀是治療急性缺血性卒中過程中與氯吡格雷聯合應用最為廣泛的藥物之一，通過本研究我們發現由于不同他汀代謝途徑的差異性，會引起氯吡格雷對血小板的抑制率降低，在臨床應引起重視。

[1] 李偉，龔濤. 缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作的急性期治療[J].中華全科醫師雜志，2016，15（3）：170-173.

[2] 王全懂，秦佩媛，李松，等. 應用血栓彈力圖預測短暫性腦缺血發作患者進展為腦梗死的臨床研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2015，17（12）：1292-1294.

[3] 梁金花. 探討缺血性腦卒中患者他汀類聯合氯吡格雷對血小板聚集率的影響[J].中國繼續醫學教育，2016，8（2）：133-134.

[4] Breet NJ， van Werkum JW， Bouman HJ， et al. Comparison of platelet function tests in predictingclinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation[J]. JAMA，2010，303（8）：754-762.

[5] Angiolillo DJ， Fernandez-Ortiz A， Bernardo E，et al. Variability in individual responsiveness toclopidogrel：clinical implications，management， and future perspectives[J]. J Am Coll Cardiol，2007，49（14）：1505-1516.

[6] Bhat t DL. Aspirin resistance：more than just alaboratory curiosity[J]. J Am Coll Cardiol， 2004，43（6）：1127-1129.

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[8] 饒子龍，鄭華光，王菲，等. 血栓彈力圖凝血酶原通道檢測指標在評價急性缺血性腦血管病患者高血小板反應性以及預測復發缺血事件中的價值[J].中國卒中雜志，2016，11（3）：207-214.

To Explore the Effect of Statins in the Treatment of Acute Transient Ischemic Attack on Clopidogrel Platelet Inhibition Rate

ZHOU Junying Department of Neurology， The People's Hospital of Puyang，Puyang He'nan 457000， China

Objective To investigate the effects of statins and clopidogrel on the platelet inhibition rate of clopidogrel in patients with acute transient ischemic attack. Methods Select first diagnosed acute transient ischemic attack （TIA） suffering from 57 cases， were randomly divided into A， B， C group， 19 cases in each group， a group give 10 mg / time of rosuvastatin，orally， 1 time / D， group B given atorvastatin 20 mg atorvastatin， oral，once daily， group C placebo-controlled； give clopidogrel 75 mg / time，oral， once daily， other therapies were the same； using thromboelastography（Thrombelastography TEG） were detected in 5 of the d after platelet inhibition rate， detection indicators include: detection of reaction time，setting time， the setting angle， maximum coagulation vibration amplitude and other parameters. Results A group of platelet inhibition rate（53.4±7.2）%， group B platelet inhibition rate （46.5±6.8）%， C group， the platelet inhibition rate （56.7±5.9）%， compared group A and group B and C group， P＜0.05， with statistical difference， compared group A and group B， P＜0.05， with statistical difference. Conclusion Statins and clopidogrel can reduce clopidogrel platelet inhibition rate and different statin exist at the same time difference， rosuvastatin of atorvastatin compared with atorvastatin on clopidogrel platelet inhibition effect is small.

Acute transient ischemic attack， Statins， Clopidogrel， Platelet inhibition rate

R743.31

A

1674-9308（2016）20-0138-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.20.092

濮陽市人民醫院神經內科，河南 濮陽 457000

1.3統計學方法