一種高效的苯胺及其苯環衍生物的單溴代方法*

任志斌，陳錦春

(煙臺大學化學化工學院，山東　煙臺　264005)

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一種高效的苯胺及其苯環衍生物的單溴代方法*

任志斌，陳錦春

(煙臺大學化學化工學院，山東煙臺264005)

以丙酸、甲基叔丁基醚和三乙胺的緩沖體系為溶劑，在低溫條件下用溴素直接對苯胺及其苯環衍生物進行溴代，高產率得到單溴代產物，產物結構均由1H NMR確認無誤。與文獻報道方法相比較，該方法減少了副反應的發生，同時回收一半量的溴原子，避免了對環境的污染，也避免了浪費。該溴代方法簡單、高效、經濟、環保而且不用金屬催化劑，易實現規模化生產。

苯胺；單溴代反應；溴素

芳基溴化物可以通過交叉偶聯反應如：Stille、Suzuki、Heck或Sonogashira等用于碳碳鍵的形成[1]。所以該類化合物是許多有機金屬試劑、精細化學品[2]、治療藥物、農藥和生物活性分子合成的重要中間體[3]。

在芳香化合物的鹵代反應中，溴的反應活性高于碘，因此很難控制只生成一溴代的產物[4]。直接用溴素對芳香化合物進行溴代的方法會使一半的溴轉化為有毒、有腐蝕性的溴化氫。這不僅浪費了溴原子而且會對環境造成污染[5]。目前已經發展了許多溴代試劑來替代溴素用于芳香化合物和芳雜環化合物的溴代反應。例如：NBS-Al2O3、NBS-NH4OAc、NBS-Pd(OAc)2、NBS-DMF(or THF)、NBS-PTSA、NBSac-Amberlyst-15等[6]。雖然這些方法大部分都有比較好的產率，但是高成本和有機廢物的產生限制了這些試劑在工業中的應用范圍。此外，氧化溴化法如:KBr-NaBO3-4H2O,HBr-H2O2、HBr-O2-NaNO2,KBr-H2O2、NH4Br-H2O2[7]、LiBr-O2-Cu(OAc)2[8]等，解決了傳統溴化方法帶來的溴原子利用率低和環保問題。但是這些方法也存在一種或幾種缺點。而不用溴化氫的方法也需要用到多聚物或者鎢、銅、銀等金屬催化劑[9]，成本較高，極大地限制了其工業應用范圍。

由于苯胺及其苯環衍生物易發生氧化反應加之氨基的強活化作用，以上反應條件大部分不適于苯胺及其衍生物的單溴代物的制備。

本研究論文介紹了一種苯胺及其苯環衍生物的單溴代方法：以甲基叔丁基醚、丙酸和三乙胺的緩沖體系為溶劑，溴素做溴化試劑，低溫進行反應。反應結束后抽濾得到固體三乙胺的氫溴酸鹽，回收一半的溴原子。在減少溴原子的浪費同時避免了對環境的污染。該方法的主要產物是單溴代產物，二溴代和三溴代副產物之和低于6%，使得產物的純化相對簡單。反應式如下：

1　實　驗

1.1試劑與儀器

苯胺，溴素，甲基叔丁基醚，丙酸和碳酸氫鈉等試劑，均為分析純，天津博迪化工股份有限公司。

85-1 磁力攪拌器，上海司樂；DF-101S 集熱式恒溫加熱攪拌器，鄭州長盛；ARX-400 型核磁共振儀，德國Bruker 公司。

1.2實驗操作

取溴素(50.9 g 318 mmol 1.05 eq)加入1 L的圓底燒瓶中，用甲基叔丁基醚(200 mL)和丙酸(200 mL)的混合溶液稀釋備用。

在裝有磁力攪拌的2 L圓底燒瓶中加入苯胺(28.2 g 302.8 mmol 1 eq)、甲基叔丁基醚(520 mL)和丙酸(520 mL)，攪拌溶解，氮氣保護降溫至-15 ℃，加入三乙胺(183.9 g 1.816 mol 6 eq)。將溴素的稀釋溶液用恒壓滴液漏斗緩慢的滴加至反應體系中，滴加時間維持1 h。溴素滴加完后在-15 ℃下繼續反應0.5 h，TLC檢測反應結束。減壓抽濾得到三乙胺氫溴酸鹽。減壓蒸除濾液的溶劑，加入1 L二氯甲烷，用氨水調pH=10。水洗兩次，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至80 mL，滴加石油醚200 mL重結晶，過濾，真空干燥得到產品，產率79%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.55 (br, 2H), 6.62 (d, 2H,J=8.0 Hz), 7.24 (d, 2H,J=8.0Hz)。

2　結果與討論

2.1反應溫度對苯胺二溴代產物和單溴代產物比例的影響

優化實驗證明：溫度對苯胺及其衍生物溴代反應產物的比例影響很大。反應溫度影響反應速率，溫度越高反應速率越快，二溴代產物所占比例越大；反應溫度越低，反應速率越慢，二溴代產物所占比例越小。

表1　反應溫度對苯胺二溴代產物和單溴代產物比例的影響

2.2反應體系酸度對苯胺多溴代產物和單溴代產物比例、產率的影響

我們對于苯胺及其衍生物的溴代反應采用丙酸和三乙胺的緩沖體系。反應體系的酸堿度會影響苯胺及衍生物的反應活性，對反應多溴代產物與單溴代產物的比例有很大的影響。反應體系的酸性越強底物的反應活性越高，產物中多溴代產物所占比例越大，反之，反應體系酸性越弱，則反應產物中多溴代產物所占比例越小。

表2　反應體系酸度對苯胺多溴代產物和單溴代產物比例、轉化率的影響

2.3該反應體系對不同的苯胺衍生物溴代結果

(1)4-取代的苯胺衍生物反應只有鄰位溴代產物，且產率較高，這應該是因為-NH2是強鄰對位定位基，而對位已經有取代基了。該方法產率比一般溴代方法高8%～20%。具體產物和產率結果如下：

底物：4-氯苯胺 產物：2-溴-4-氯苯胺(89.2%)

4-氟苯胺2-溴-4-氟苯胺(80.5%)

4-甲基苯胺2-溴-4-甲基苯胺(82.9%)

4-甲氧基苯胺2-溴-4-甲氧基苯胺(87.4%)

4-甲酸乙酯苯胺2-溴-4-甲酸乙酯苯胺(85.6%)

(2)3-取代的苯胺衍生物由于-NH2是強鄰對位定位基，而其中一個鄰位的位阻較大，所以產物主要為鄰位溴代產物和對位溴代產物。該方法的產率比文獻報道的產率高10%～20%，且提高了鄰位溴代產物的產率。具體產物和產率結果如下：

底物：3-溴苯胺；產物：2,5-二溴苯胺(47.4%)，3,4-二溴苯胺(49.4%)；3-甲氧基苯胺；2-溴-5-甲氧基苯胺(41.0%)；3-甲氧基-4-溴苯胺(52.2%)。

(3)3,4-取代的苯胺衍生物有2-、5-、6-、三個位點可以溴代，由于-NH2是強鄰對位定位基，反應主要生成兩個鄰位的溴代產物，產率與文獻報道的產率接近。

底物：3,4-二甲基苯胺；

產物：2-溴-4,5-二甲基苯胺(19.3%)，2-溴-3,4-二甲基苯胺(48.6%)；

底物：3-氯-4-甲基苯胺；

產物：2-溴-5-氯-4-甲基苯胺(41.9%)，2-溴-3-氯-4-甲基苯胺(53.8%)。

苯胺衍生物的溴代反應產物的結構均由1H NMR確認無誤。部分1H NMR譜圖數據如下：

2-溴-4-氯苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.01 (br, 2H), 6.69 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.08 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.41 (s, 1H)。

2-溴-4-甲基苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.24 (s, 3H), 3.89 (br, 2H), 6.69 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.93 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.25 (s, 1H)。

2,5-二溴苯胺:1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.71 (br, 2H), 6.48 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.32 (d, 1H,J=8.0 Hz)。

2-溴-3-甲氧基苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.84 (br, 5H), 6.19 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H,J=8.0 Hz)。

2-溴-3,4-二甲基苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.70 (br, 2H), 6.59 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.91 (d, 1H,J=8.0 Hz)。

2-溴-4,5-二甲基苯胺:1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.15 (s, 6H), 3.70 (br, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.18 (s, 1H)。

2-溴-5-氯-4-甲基苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.23 (s, 3H), 3.97 (br, 2H) 6.77 (s, 1H), 7.25 (s, 1H)。

2-溴-3-氯-4-甲基苯胺:1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.32 (s, 3H), 3.97 (br, 2H) 6.60 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.96 (d, 1H,J=8.0 Hz)。

3　結　論

本文結合工業化生產的實際，對苯胺及其苯環衍生物的溴代反應條件進行了改進。用價格低廉的溴素進行溴代反應，后處理過程中回收一半的溴原子，節約了原料，降低了生產成本，同時又有利于環境保護。通過對反應體系、溫度和時間的優化，在不用催化劑的條件下提高了單溴代產物的產率，有利于溴代苯胺及其衍生物的規模化生產。

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[2]Alinezhad H, Tavakkoli SM, Salehian F. Efficient, Rapid, and Regioselective Bromination of Phenols and Anilines withN-Bromosaccharin Using Tungstophosphoric Acid as a Heterogeneous Recyclable Catalyst[J]. Synthetic Communications, 2010,40(21):3226-3232.

[3]Boruah JJ, Das SP, Borah R, et al. Polymer-anchored peroxo compounds of molybdenum and tungsten as efficient and versatile catalysts for mild oxidative bromination[J]. Polyhedron, 2013,52:246-254.

[4]Park MY, Yang SG, Jadhav V, et al. Practical and regioselective brominations of aromatic compounds using tetrabutylammonium peroxydisulfate[J]. Tetrahedron Letters, 2004,45(25):4887-4890.

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[6]R B, H A, S A, et al. REGIOSELECTIVE AND HIGH-YIELDING BROMINATION OF PHENOLS AND ANILINS USING N-BROMOSACCHARIN AND AMBERLYST-15[J]. J Chil Chem Soc, 2011,56(4):863-865.

[7]Krishna Mohan KVV, Narender N, Srinivasu P, et al. Novel Bromination Method for Anilines and Anisoles Using NH4Br/H2O2in CH3COOH[J]. Synthetic Communications, 2004,34(12):2143-2152.

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[9]Zhang R, Huang L, Zhang Y, et al. Silver Catalyzed Bromination of Aromatics with N-bromosuccinimide[J]. Catalysis Letters, 2012,142(3):378-383.

An Efficient Method for Mono Bromination of Aniline and Its Benzene Derivatives*

RENZhi-bin,CHENJin-chun

(School of Chemistry and Chemical Engineering，Yantai University，Shandong Yantai 264005，China)

Direct bromination of aniline and its benzene derivatives had been achieved by the reaction with molecular bromine under low temperature, using propionic acid, methyl tert-butyl ether and triethylamine as buffer solvent. The monobromo compounds were obtained in good yield. Structure of the products was characterized by1H NMR. Compared with reported methods，this method suppressed side reactions，and one-half of the bromine atoms were recycled, avoiding the waste of bromine atoms and the harm to the environment. It’s a simple, efficient, environmentally safe, and economical method for the mono bromination of anilines without metal catalysts, makes it easy to realize large-scale production.

anilines; mono bromination; molecular bromine

煙臺大學博士科研啟動基金項目(HY07B30)。

任志斌(1988-) ，男，煙臺大學在讀碩士生，師從陳錦春副教授，從事天然產物合成及其應用研究。

TQ246.3

A

1001-9677(2016)010-0079-03