頭孢氨芐工藝改進(jìn)

李文杰，趙　南，胡文彩

(河南康達(dá)制藥有限公司，河南　周口　466200)

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頭孢氨芐工藝改進(jìn)

李文杰，趙南，胡文彩

(河南康達(dá)制藥有限公司，河南周口466200)

通過對頭孢氨芐合成工藝的研究，確定并打通了頭孢氨芐的合成路線，以7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)為起始原料，經(jīng)成鹽保護(hù)后，與左旋苯酐氨酸乙基鄧鉀鹽經(jīng)保護(hù)后的中間體縮合，經(jīng)五步反應(yīng)，得到頭孢氨芐。摩爾總收率91%，產(chǎn)品質(zhì)量符合并且高于中國藥典(2010版)的要求。本方法提高了總收率，并且在水解萃取分層后，在水相中不加活性炭，減少了活性炭脫色以及過濾的時間，也縮短了生產(chǎn)周期，同時降低了生產(chǎn)成本。

頭孢氨芐；7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)；合成

頭孢氨芐是第一代可用于口服的頭孢類抗生素，1967年由美國禮萊公司研究開發(fā)，并在1970年首次投放市場。頭孢氨芐主要通過抑制細(xì)胞壁的合成，從而使細(xì)胞內(nèi)容物過度生長膨脹至破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外泄，殺死細(xì)菌。其具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、耐酸、胃腸吸收好等優(yōu)點，口服吸收后分布良好，一小時可達(dá)血藥濃度峰值，但吸收量不減，能投入各種組織中。除了腸球菌素和耐甲氧西林葡萄球菌外，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產(chǎn)或不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌等大部分臨床常見革蘭陽性致病菌對該藥敏感。該藥主要用于治療呼吸道感染、尿路感染和皮膚軟組織感染等。該藥被列入我國基本藥物目錄和其他各國的基本藥物目錄中。近年來該藥用量在歐美各國一致高居頭孢菌素類榜首，并且一直都保持較高的增長率，因此對頭孢氨芐的合成研究就顯得越來越重要。

到目前為止，頭孢氨芐的合成工藝基本成熟，如何提高產(chǎn)品收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低三廢，提高溶媒回收率，減少環(huán)境危害是發(fā)展的方向。

1　合成方法

頭孢氨芐的合成方法有酶半合成法[1-3](即酶法)和化學(xué)半

合成法[4-5](即化學(xué)法，包括混酐法和酰氯法)。工業(yè)生產(chǎn)上通常采用化學(xué)合成法。文獻(xiàn)報道的頭孢氨芐的化學(xué)合成法多以7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)為起始原料，經(jīng)成鹽或成酯保護(hù)后，與左旋苯甘氨酸乙基鄧鉀鹽經(jīng)保護(hù)后的中間體縮合，水解得到頭孢氨芐。因酯化法成本較高，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，我們采用了四甲基胍(TMG)與7-ADCA成鹽。傳統(tǒng)方法中，均采用制成酰氯來與成鹽后的7-ADCA反應(yīng)，但因酰氯制備麻煩且性質(zhì)很不穩(wěn)定，不利于保存，因此我們采用混合酸酐發(fā)合成頭孢氨芐。使用了市售的左旋苯酐氨酸鄧鉀鹽，將其與特務(wù)酰氯反應(yīng)成混酐后，再與經(jīng)保護(hù)的7-ADCA進(jìn)行縮合，水解、結(jié)晶既得頭孢氨芐晶體，收率達(dá)91%。我們對頭孢氨芐縮合、水解、析晶條件進(jìn)行了研究，在適宜條件下，可得到收率高、純度好的結(jié)晶體，而且解決了工業(yè)生產(chǎn)中縮合過程中轉(zhuǎn)化率低和結(jié)晶過程中晶型太粗或太細(xì)的問題。此工藝所用原料性質(zhì)穩(wěn)定，易于得到。在反應(yīng)中使用的溶劑經(jīng)后處理后都可以進(jìn)行回收套用，不僅降低了生產(chǎn)成本，減少了污水處理的壓力，還有利于環(huán)境的保護(hù)。整條路線成本較低，所得頭孢氨芐成品質(zhì)量符合并高于中國藥典(2010)要求。合成路線見圖1。

2　實驗部分

2.1儀器與試劑

島津高效液相色譜儀(HPLC)SPD-10A，色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以水:甲醇:3.8%乙酸鈉溶液:4%的乙酸溶液(742:200:15:3)為流動相，檢測波長254 nm。7-ADCA由江蘇九九久科技股份有限公司提供，左旋苯甘氨酸鄧鉀鹽為市售產(chǎn)品，其他均為市售試劑。

2.2實驗部分

2.2.17-ADCA四甲基胍鹽的合成

連接反應(yīng)裝置，在干燥潔凈的反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷50 mL，7-ADCA 20 g，開啟攪拌，開啟冷泵降溫，冷卻至-10～-5 ℃。向反應(yīng)瓶中加入四甲基胍11.2 g，控制反應(yīng)溫度不高于10 ℃，攪拌、溶解后，將料液溫度降至-25 ℃。得到7-ADCA四甲基胍鹽的二氯甲烷溶液，待用。

2.2.2混合酸酐的制備

連接反應(yīng)裝置，向干燥潔凈的反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷100 mL，左旋苯甘氨酸鄧鉀鹽31.5 g，N-甲基乙酰胺0.8 g，將混合料液溫度降溫至-35 ℃，加入特戊酰氯13 g，4-甲基吡啶兩滴。然后升溫至-25 ℃，攪拌反應(yīng)2 h，降溫至-65 ℃。

2.2.3縮合反應(yīng)

將2.2.1制備好的7-ADCA的四甲基胍鹽的二氯甲烷溶液轉(zhuǎn)移至制備好的2.2.2反應(yīng)瓶中，在-30 ℃左右反應(yīng)3 h(反應(yīng)2.5 h取樣液相檢測，以反應(yīng)液中7-ADCA殘留量不超過1%為反應(yīng)終點，7-ADCA殘留量大于1%時可適當(dāng)延長反應(yīng)時間，但是最長縮合反應(yīng)時間不應(yīng)超過3.5 h)。

2.2.4水解

向水解反應(yīng)瓶中加入去離子水水120 g，調(diào)節(jié)去離子水的溫度至10 ℃，加入30%鹽酸28 g，將縮合液倒入水解瓶中，充分?jǐn)嚢?0 min。靜置20 min，分去二氯甲烷層，有機(jī)相回收。水層加入2 g 三乙胺，調(diào)節(jié)pH值至2.0～2.2，過濾，少量水洗滌后合并濾液，將料液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中。

2.2.5析晶干燥

向結(jié)晶瓶中加入三乙胺調(diào)節(jié)pH值至2.8左右，養(yǎng)晶30 min，晶體析出后繼續(xù)用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至5.0.冷卻至0～5 ℃，調(diào)節(jié)攪拌速度至合適速度攪拌3 h過濾，用60 mL 50%丙酮/水的混合液洗滌濾餅，抽干后用40 mL純丙酮洗濾餅，抽干。將固體產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中，在(45±5) ℃真空干燥4 h，得到頭孢氨芐-水合物33 g，含量≥96.4%，水分3.6%，7-ADCA殘留≤0.06%，總收率(摩爾)≥91%。

3　結(jié)果與討論

表1　不同反應(yīng)溫度下的實驗結(jié)果

從表1我們可以看出，當(dāng)縮合溫度低至-40 ℃時，縮合時間太長，且反應(yīng)不徹底，造成收率低，雜質(zhì)多等問題。反應(yīng)溫度高至-20 ℃縮合時間可以縮短，但是縮合過程中帶入的新雜質(zhì)太多且不易除去，造成成品質(zhì)量不合格。經(jīng)過大量試驗摸索，我們發(fā)現(xiàn)，只有縮合溫度在-30 ℃時才是最佳的反應(yīng)溫度，在該溫度下制備的產(chǎn)品含量高，雜質(zhì)少，下步反應(yīng)中易除去，收率也最高。

4　結(jié)　論

在頭孢氨芐的制備過程中，縮合、水解、結(jié)晶的條件是影響頭孢氨芐收率和成品質(zhì)量的重要因素。

水解溫度也是反應(yīng)中的關(guān)鍵步驟，溫度控制不當(dāng)會造成很多問題，溫度太低容易造成乳化現(xiàn)象，萃取不充分。溫度太高水解不完全且會引入新雜質(zhì)不易除去，造成含量降低，雜質(zhì)增多。水解過程中的pH控制是很重要的一點，在pH值為0.8時水解，是我們摸索出的最佳水解條件。在水解后萃取，二氯甲烷等有機(jī)溶劑與含有物料的水相分離，有機(jī)相通過分離精餾回收的二氯甲烷等可以套用，并對產(chǎn)品質(zhì)量無影響。在水相中結(jié)晶離心等后續(xù)操作，減少了溶劑對環(huán)境的危害，并在生產(chǎn)過程中使溶劑對操作人員的危害也降至最低，更加環(huán)保安全。為工業(yè)化大批量生產(chǎn)創(chuàng)造了更加有利的條件和環(huán)境。

對于結(jié)晶過程中晶型大小問題，經(jīng)過多次試驗摸索，我們也找到了合適的攪拌速度，在養(yǎng)晶的過程中攪拌速度適當(dāng)降低；適宜的鹽酸滴加速度來控制最終晶體的大小。解決了結(jié)晶過程中以凝膠和晶型不穩(wěn)定的問題。經(jīng)工業(yè)化試產(chǎn)，取得了很好的效果，得到的頭孢氨芐晶體顆粒均勻，色澤為類白色的晶體，各項指標(biāo)均高于中華人民共和國藥典(2010版二部)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

[1]Takahashi T,Yamazaki Y, et al.Enzymatic synthesis of cephalosporins[J].J.Am.Chem.Soc,1972,94(11):4036-4037.

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[3]賈方聰,崔楠. 酶法合成頭孢氨芐工藝研究[J]. 科學(xué)與財富,2015(2):208.

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The Improved Process of Cefalexin

LIWen-jie,ZHAONan,HUWen-cai

(Henan Kangda Pharmaceutical Co., Ltd., Henan Zhoukou 466200, China)

Cefalexin was synthesized and determined to open the route for the synthesis of cefalexin. 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid (7-ADCA) was used as the starting material, after salt formation protection, condensed with the intermediate phthalic anhydride levorotatory ammonia acid ethyl Deng sylvite after protected, reacted in the five steps, cephalexin was synthesized. The total yield was 91%, and the product quality met the requirements of Chinese Pharmacopoeia (2010). This method increased the total yield, and the activated carbon in the aqueous phase was not activated after hydrolysis and extraction, reduced the activated carbon decolorization and filtration time, also shorten the production cycle, while reducing production costs.

cefalexin; 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid; synthesis

R914.5

A

1001-9677(2016)02-0074-03