吸煙對甲狀腺相關眼病患者術后療效的影響

胡佳麗，周　哲

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·臨床醫學·

·論著·

吸煙對甲狀腺相關眼病患者術后療效的影響

胡佳麗，周哲

目的探討不同吸煙狀態對甲狀腺相關眼病患者斜視手術后療效的影響。方法對2000年1月至2009年12月在我院眼科住院的甲狀腺相關眼病患者進行隨訪，比較不同吸煙狀態患者的基本資料、臨床數據及術后二次手術情況。結果在208名接受斜視手術的甲狀腺相關眼病患者中， 55人為不吸煙者，40人為被動吸煙者，21人為曾吸煙者，81人為吸煙者。264名吸煙患者中81人接受了斜視手術，而338名不吸煙患者中僅55人接受了斜視手術(P=0.038)。曾吸煙患者對比不吸煙患者，其風險比為1.121；被動吸煙患者對比不吸煙患者，其風險比為1.595，差異均沒有統計學意義。性別及甲狀腺功能狀態對斜視的影響不具統計學差異。把術后2年后是否再次接受手術作為標準，用受試者工作曲線確定吸煙指數的最佳截點。結果顯示吸煙是甲狀腺相關眼病的危險因素，受試者工作曲線下面積為0.929(P=0.028)。吸煙指數190年支的敏感度和特異度總和最高(分別為0.886和0.833)。按照190年支，把吸煙患者分成2組。≥190年支組的兩年生存率為17.8%，而<190年支組的兩年生存率高達82.9%，兩者差異具有統計學意義(P<0.01)。手術3年后是否再次接受手術作為標準繪制受試者工作曲線，顯示被動吸煙并不是甲狀腺相關眼病的危險因素，曲線下面積為0.679(P>0.05，95%可信區間0.512～0.846)。結論吸煙增加甲狀腺相關眼病患者接受斜視手術的幾率，同時會增加二次手術的概率。

吸煙；斜視；甲狀腺相關眼病

甲狀腺相關眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)，又叫Graves′眼病(GO)，是自身免疫性甲狀腺病最常見的甲狀腺外表現。TAO患者成纖維細胞分泌大量葡萄糖胺聚糖，從而引起眼眶組織和眼外肌水腫、變性、體積增加，致使眼球前突、發生暴露性角膜炎和壓迫性視神經病變等。當眼外肌水腫時，眼球運動受限，導致患者出現復視癥狀，影響生活質量。穩定期患者可通過斜視手術來解決以上問題，雖然其遠期效果低于非TAO的斜視患者。因為TAO患者的眼外肌會出現炎癥反應，致使肌肉攣縮纖維化，影響手術預后。

通常而言，當TAO斜視患者處于穩定期時，臨床醫生才會對患者采取斜視手術，因此可能不少醫生認為吸煙對于TAO患者斜視手術的影響并不大。但目前國內有關吸煙，尤其是被動吸煙與Graves′眼病患者斜視手術的關系尚未見報道。故本研究旨在探討吸煙對Graves′眼病患者斜視手術的影響。

1　材料與方法

1.1對象選取2000年1月至2009年12月在長征醫院眼科住院的甲狀腺相關眼病患者，記錄其基本信息及臨床資料，并進行隨訪。住院的GO患者共915人，其中，女性患者498人(54%)，男性患者417人(46%)。在915人中，共有71人未記錄吸煙狀態，208(23%)人接受了斜視手術，其中34人(4%)接受了2次以上(含2次)斜視手術。

1.2Graves′眼病診斷標準若患者出現眼瞼退縮：只要合并以下體征或檢查證據之一，即可做出TAO診斷。(1)甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；(2)眼球突出，眼球突出度≥18 mm，雙眼球凸度相差>2 mm；(3)眼外肌受累，眼球活動受限，CT發現眼外肌增大；(4)視神經功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。若缺乏眼瞼退縮，要診斷Graves′眼病，患者須具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經功能障礙，并排除其他眼病引起的類似的體征。

1.3方法患者被分為吸煙組、非吸煙組(至少5年內沒吸過煙)、曾吸煙組(戒煙時間<5年)、被動吸煙組(同事或家人中至少有一人吸煙，每天至少被動吸煙2根，與吸煙的同事或/和家人接觸至少5年)、無記錄組(住院時并未記錄吸煙狀態)。是否記錄吸煙狀態，在性別構成、接受斜視手術人數及接受兩次以上斜視手術人數等方面差異無統計學意義(P>0.05)。

1.4統計學處理應用SPSS 18.0統計軟件。用K-M法及Cox回歸分析各基本資料與斜視手術之間是否有關系。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1斜視手術相關因素的Cox回歸分析在208名接受斜視手術的TAO患者中，81人為吸煙者，21人為曾吸煙者，40人為被動吸煙者，55人不吸煙。264名吸煙患者中81人接受了斜視手術，而338名不吸煙患者中僅55人接受了斜視手術(風險比2.250，P=0.038；95%可信區間為1.047～4.833)。各組與不吸煙組對比，曾吸煙患者其風險比為1.121；被動吸煙患者其風險比為1.595，差異均沒有統計學意義(P>0.05)。

2.2吸煙對患者術后生存狀態的影響208名接受斜視矯正術的患者中，81人現行抽煙。把術后2年是否再次接受手術作為標準，用受試者工作曲線確定吸煙指數的最佳截點。結果顯示吸煙是甲狀腺相關眼病的危險因素，受試者工作曲線下面積為0.929(P=0.028)。吸煙指數190年支的敏感度和特異度總和最高(分別為0.886和0.833)。見圖1。

圖1　受試者工作曲線顯示吸煙指數的最佳截點

按照190年支，把吸煙患者分成2組。≥190年支組的兩年生存率為17.8%，而<190年支組的2年生存率高達82.9%，差異具有統計學意義(P<0.01)。見圖2。

使用手術3年后是否再次接受手術作為標準繪制受試者工作曲線，顯示被動吸煙并不是甲狀腺相關眼病的危險因素，曲線下面積為0.679(P>0.05，95%可信區間0.512～0.846)。見圖3。

圖3　被動吸煙患者的受試者工作曲線

2.3吸煙持煙手別和發病眼別的關系23名習慣左手抽煙的患者中，10人接受了左眼斜視矯正術，7人接受了右眼斜視矯正術，6人行雙眼斜視矯正術。在58名習慣右手抽煙的患者中，19人接受了右眼斜視矯正術，23人接受了左眼斜視矯正術，16人行雙眼斜視矯正術(χ2=0.10，P>0.05)。

3　討論

TAO的發病機制尚不清楚，很多因素與TAO的發生發展有關，例如：性別、基因、TSH受體抗體、IFN-γ、年齡等。自1987年H?gg和Asplund[1]發現吸煙與TAO存在關系以來，大量研究都證明了吸煙是TAO發生發展的獨立危險因素，其作用超過了遺傳對眼病的影響，并與TAO的治療和預后相關。香煙中的有害成分導致炎癥反應、免疫系統的異常、氧化應激、激活細胞因子。目前對吸煙致TAO發病機制的研究較多，總結起來共以下幾點[2]：(1)產生超氧化物自由基導致眼眶成纖維細胞增生；(2)缺氧刺激眼眶成纖維細胞增生并產生糖胺聚糖；(3)尼古丁和焦油在IFN-γ存在的情況下使眼眶成纖維細胞的Ⅱ型HLA分子表達增加[3]。另外有研究發現吸煙的TAO患者血清sIL-1濃度較不吸煙者明顯減低，進一步說明吸煙參與了眼部自身免疫體系而加重TAO臨床表現。

雖然國外很很多研究證實了吸煙是甲狀腺相關眼病的危險因素，但是不同人種、不同地區吸煙危險性亦不相同。由于不同人種、地區吸煙率及人類白細胞抗原(HLA)存在差異，歐洲人群吸煙對GO的危險性遠遠大于亞洲人群。我國臺灣學者Cheng等[4]調查了本地區349名甲狀腺疾病患者，包括甲狀腺功能亢進(GD)無GO(n=116)，GD并GO(n=108)和非毒性甲狀腺腫(n=125)，其中GD中吸煙者占7.6%、非毒性甲狀腺腫者中吸煙者僅占6.1%，均明顯低于西方國家男女吸煙比例，結果發現GD非GO組吸煙人數雖高于無GO組及非毒性甲狀腺腫組，但組間差異無統計學意義，故認為吸煙與GO無關。而歐洲學者Telles等[5]調查了155名新診斷的GD患者(1/4為亞洲人、3/4為歐洲人)，吸煙者男女各占36%、26%，發現GO與性別無顯著性相關，但人種間存在明顯差異，歐洲人吸煙者發展呈GO的危險性是亞洲人的6.4倍，經種族系數校正后仍為亞洲人的2.4倍，說明歐洲人相對危險性明顯高于亞洲人群。目前，國內尚缺這方面的數據支持。

近期國外有研究證實了吸煙對斜視手術的療效具有負作用，但是由于不同人種的人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)存在差異，導致不同人種、不同地區吸煙危險性亦不相同，目前國內沒有相關研究報導吸煙對斜視手術的影響。本研究納入了915名甲狀腺相關眼病患者，其中208人接受了斜視矯正手術。雖然其中有71人未記錄其吸煙狀態，但是是否記錄吸煙狀態對各項指標并不具有統計學差異。

本研究發現吸煙患者對比不吸煙患者，其斜視手術的風險比提高了2倍多。國外有研究發現在青少年吸煙率≥25%的國家，52%的GO少年患者年齡不到10歲。10歲以下兒童不可能吸煙。如此高的GO比例說明被動吸煙占了很重要的作用[6]。但國內缺乏這方面的研究。本研究證實了被動吸煙對斜視手術的影響。當被動吸煙的定義為“每天至少被動吸煙10根以上”時，則相比不吸煙者，其對斜視手術的影響具有統計學意義(P<0.05)。因此，被動吸煙也對斜視手術產生一定的影響。

吸煙導致組織缺氧[7]，增加細胞因子表達，引起炎癥反應導致甲狀腺相關眼病的發生[8]。吸煙不僅僅影響甲狀腺相關眼病的進程，也影響患者對于不同治療的反應性[9]，并且降低治療效果。有研究顯示68%的吸煙患者對激素和放療治療有反應，而93%的不吸煙患者對治療有反應。在我們的研究中，需要二次手術的31名患者中有11人是吸煙者。

綜上所述，吸煙不僅增加甲狀腺相關眼病患者接受眶減壓手術的概率，同時也增加接受斜視手術的概率(無論患者先前有無接受過眶減壓手術)。由于患者很少在疾病活動期行斜視手術，這說明吸煙不僅增加炎癥反應，同時也增加眼外肌纖維化。雖然至今沒有研究證實戒煙對甲狀腺相關眼病的作用，但是醫生應當告知患者吸煙的危害性，尤其是甲狀腺相關眼病患者和其他眼部疾病患者。

[1]H?gg E, Asplund K. Is endocrine ophthalmopathy related to smoking[J]. Br Med J (Clin Res Ed), 1987, 295(6599):634-635.

[2]Dietlein M, Dederichs B, Weigand A, et al. Radioiodine therapy and thyroid-associated orbitopathy: risk factors and preventive effects of glucocorticoids[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 1999, 107(Suppl 5):S190-S194. DOI:10.1055/s-0029-1212183.

[3]Tr?isk F, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, et al. Thyroid-associated ophthalmopathy after treatment for Graves′ hyperthyroidism with antithyroid drugs or iodine-131[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(10):3700-3707. DOI:10.1210/jc.2009-0747.

[4]Chen YL, Chang TC, Chen CJ. Influence of smoking on Graves′ disease with or without ophthalmopathy and nontoxic nodular goiter in Taiwan[J]. Taiwan yi zhi, 1994, 93(1):40-44.

[5]Tellez M, Cooper J, Edmonds C. Graves′ ophthalmopathy in relation to cigarette smoking and ethnic origin[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 1992, 36(3):291-294.

[6]Krassas GE, Segni M, Wiersinga WM. Childhood Graves′ ophthalmopathy: results of a European questionnaire study[J]. Eur J Endocrinol, 2005, 153(4):515-521. DOI:10.1530/eje.1.01991.

[7]Metcalfe RA, Weetman AP. Stimulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possible role in thyroid-associated ophthalmopathy[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 1994, 40(1):67-72.

[8]Ludgate M, Baker G. Unlocking the immunological mechanisms of orbital inflammation in thyroid eye disease[J]. Clin Exp Immunol, 2002, 127(2):193-198.

[9]Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves′ orbitopathy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(9):5234-5240. DOI:10.1210/jc.2005-0148.

(本文編輯：甘輝亮)

Effect of smoking on curative results after surgery in the patients with thyroid eye disease

HuJiali,ZhouZhe

(DepartmentofOphthalmology,No. 411HospitalofCPLA,Shanghai200081,China)

ObjectiveTo investigate the effect of different modes of smoking on curative results of strabismus surgery in the patients with thyroid eye disease.Methods Medical followed-ups were made on the patients with thyroid eye disease hospitalized in the OphthalmologyDepartment of the hospital from January, 2000 to December 2009. Basic information, clinical data and secondary surgical conditions were compared between the patients with different smoking modes.ResultsOf the 208 thyroid eye disease patients who received strabismus surgery, 55 were nonsmokers, 40 were passive smokers, 21 were use-to-be smokers and 81 were smokers. Of the 264 patients who smoked, 81 received strabismus surgery. However, of the 338 non-smokers, only 55 received strabismus surgery(P=0.038). The risk ratio of the use-to-be smokers versus non-smokers was 1.121, while the risk ratio of the passive smokers versus non-smokers was 1.595, and statistical significance could be seen, when comparisons were made between them. There was no statistical significance in the effect of gender and thyroid function on strabismus. With re-surgery after 2 years as the evaluation criteria and the working curve of the subjects as the optimal check-point, results indicated that smoking was the risk factor associated with thyroid eye disease. The area under the curve of the subjects was 0.929(P=0.028). As a total, the sensitivity and specificity of those who smoked 190 cigarettes a year were the highest (0.886 and 0.833). In accordance with 190 cigarettes a year as dividing criteria, the smokers were divided into 2 groups. The 2-year survival rate of those patients who smoked 190 cigarettes a year was only 17.8%, while that of the patients who smoked less than 190 cigarettes a year was as high as 82.9%, and statistical significance could be noted when comparisons were made between them(P<0.01). With re-surgery after 3 years as the evaluation criteria and the standard working curve of the subjects, it was indicated that passive-smoking was a risk factor of thyroid eye disease. The area under the curve was 0.679(95% confidence interval =0.512-0.846)(P>0.05).ConclusionSmoking increased the probability of strabismus surgery in those with thyroid eye disease, at the same time, the probability of secondary surgery would also be increased.

Smoking; Strabismus; Thyroid eye disease

單位]200081上海，解放軍第四一一醫院眼科

周哲，電子信箱：zhouzhe1212@163.com

K581

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2016.04.008

2015-12-20)