伽瑪刀聯合培美曲塞/卡鉑同步與序貫治療局部晚期非小細胞肺癌臨床觀察

許　恒，童皖寧，卓安山，曹玉書，徐世林

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伽瑪刀聯合培美曲塞/卡鉑同步與序貫治療局部晚期非小細胞肺癌臨床觀察

許恒，童皖寧，卓安山，曹玉書，徐世林

目的觀察體部伽瑪刀聯合培美曲塞/卡鉑同步與序貫治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床療效及不良反應。方法125例局部晚期非小細胞肺癌患者，根據患者治療方法分為3組。同步組30例，給予體部伽瑪刀放療，同步聯合培美曲塞/卡鉑方案化療；序貫組31例，先給予培美曲塞/卡鉑方案2周期化療，后序貫體部伽瑪刀放療，再行2周期相同方案化療；放療組64例，單純給予體部伽瑪刀放療。評價各組的臨床療效和不良反應。結果近期有效率同步組為83.33%、序貫組為77.42%、放療組為73.44%，各組間差異無統計學意義(P>0.05)；1、2年生存率及中位生存期：同步組分別為73.33%、43.33%和17.5個月，序貫組分別為64.52%、35.48%和15.4個月，放療組分別為46.88%、23.44%和10.6個月；同步組優于序貫組，序貫組優于放療組，提示有生存優勢，但差異無統計學意義(P>0.05)；同步組與放療組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。各組不良反應均為Ⅰ～Ⅲ級，未出現Ⅳ級，并以骨髓抑制、胃腸道反應為主要表現。放射性食管炎和放射性肺炎發生率方面,3組間比較差異無統計學意義(P>0.05);骨髓抑制和消化系統不良反應發生率方面，同步組、序貫組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，2組分別與放療組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論體部伽瑪刀聯合培美曲塞/卡鉑方案同步治療局部晚期非小細胞肺癌優于單純伽瑪刀放療，并具有良好的安全性和可耐受性。

局部晚期非小細胞肺癌；體部伽瑪刀；培美曲塞；卡鉑；同步放化療；序貫放化療

80%的肺癌為非小細胞肺癌，由于缺乏有效的早期診斷及治療手段，初診為Ⅲ期病變的患者約占30%，其患者的總體療效及生存期不能令人滿意，5年生存率不足15%[1]。ⅢA和ⅢB期的患者手術預后并不理想，此類患者采取放化療聯合治療的方式是目前國際腫瘤學界的共識，而聯合方式又分為同步治療及序貫治療兩種。本研究探討關于體部伽瑪刀聯合培美曲塞/卡鉑同步或序貫治療局部晚期非小細胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer，LANSCLC)的有效性及安全性，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2012年1月至2014年1月間LANSCLC患者125例,根據患者治療方法分為3組。其中同步組30例，其中男性16例,女性14例;年齡45～68歲，中位年齡62歲；腺癌23例，鱗癌5例，大細胞肺癌2例。序貫組31例，其中男性17例，女性14例；年齡50～69歲，中位年齡59歲；腺癌23例，鱗癌6例，大細胞肺癌2例。放療組64例，其中男性43例,女性21例；年齡43～68歲，中位年齡60歲；腺癌37例,鱗癌22例,大細胞肺癌5例。各組間一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。入選標準為所有年齡≤70歲的初治患者，經病理組織學或細胞學明確為LANSCLC，經胸部CT確定有可測量的病灶ⅢA、ⅢB期，體力狀況(PS)評分≤2分。排除標準：預期生存期<6個月，伴有心、肺、肝、腎臟等臟器重大疾病者，輔助檢查血尿常規、生化肝腎功能、心電圖明顯異常者。本研究所有入組患者均經過知情同意告知并簽署治療同意書，符合醫學倫理標準。

1.2治療方法

1.2.1立體定向體部伽瑪刀放療3組患者均采用放療，治療前用真空負壓袋固定患者治療體位，平靜呼吸下用層厚3～5 mm螺旋CT對病灶進行薄層掃描，核準N線值及患者體表標記點的X、Y、Z坐標參數，將獲得的圖象資料和相關數據輸入治療計劃系統，進行三維立體重建，以確定各個靶區和靶體積(GTV)，在GTV周邊外放10～15 mm確定計劃靶區(PTV)，以PTV的中心靶區部位及范圍、并結合病人的身體狀況與治療目的，制定放射治療計劃及調整劑量分布。一般放射劑量處方為： 病灶<3 cm，70%～80%劑量線覆蓋100%PTV，8～10 Gy/次，照射5～6次，累計劑量48～50 Gy；3 cm≤病灶≤5 cm，50%劑量線覆蓋100%PTV，60%劑量線覆蓋90%CTV,70%劑量線覆蓋80%以上PTV，50%劑量線處5 Gy/次，5次/周，照射2周，共10次，累計劑量50 Gy；病灶>5cm,根據實際情況相應調整，適當降低分次劑量[2]。

1.2.2培美曲塞/卡鉑方案化療以培美曲塞500 mg/m2+卡鉑[血藥濃度-時間曲線下面積(area under the curve, AUC)=5]；每3周為1周期。首次化療前7 d肌注維生素B121 000 μg，并每天口服葉酸400 mg。化療開始前1 d、當天、后1 d口服地塞米松8 mg。同步治療組，第1周期化療第1天即給予體部伽瑪刀放療，共4周期；序貫治療組，先培美曲塞/卡鉑方案化療2個周期，后給予體部伽瑪刀放療，再行2個周期相同方案化療[2]。

1.3療效評定標準及觀察指標

近期療效采用實體瘤評價標準(RECIST 1.1版本),以治療結束4周開始進行評價，分為：完全緩解、部分緩解、穩定、進展，有效率=(完全緩解+部分緩解)/例數×100%，穩定和進展為無效；遠期療效：采用定期隨訪，包括病史、體格檢查、血液常規、生化檢查以及胸部CT，了解患者的復發、不良反應，并按照CTC AE(4.0版)標準評價急性毒性反應分級[2]，同時記錄1、2年生存率及中位生存期。

1.4統計學處理

采用SPSS 13.0進行統計學處理，率的比較采用χ2檢驗；生存分析用Kaplan-Meier法，對多組生存時間分布進行兩兩比較，其顯著性檢驗用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1隨訪情況

存活病例末次隨訪時間為2016年1月31日，隨訪時間為5～40個月，中位隨訪時間20個月，5例失訪，隨訪率96%。

2.2近期療效

各組間有效率差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　治療后3組患者近期療效比較(例)

2.3遠期療效

1、2年生存率及中位生存期，同步組分別為73.33%(22/30)、43.33%(13/30)和17.5個月，序貫組分別為64.52%(20/31)、35.48%(11/31)和15.4個月，放療組分別為46.88%(30/64)、23.44%(15/64)和10.6個月； 同步組與序貫組比較，差異無統計學意義(χ2=0.513，P=0.474)；序貫組與放療組比較，有生存優勢，但差異無統計學意義(χ2=2.641，P=0.104)； 同步組與放療組比較，差異有統計學意義(χ2=6.194，P=0.013)；中位生存期，同步組較放療組延長6.9個月。見圖1。

注：+表示失訪圖1　治療后3組患者生存率

2.4不良反應

各組不良反應均為Ⅰ～Ⅲ級，未出現Ⅳ級，并以骨髓抑制、胃腸道反應為主要表現。其中發生Ⅲ級白細胞下降同步組4例(13.33%)、序貫組2例(6.45%)。骨髓抑制和胃腸反應發生率方面，同步組、序貫組分別與放療組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2　3組患者主要不良反應比較[例(%)]

注：與放療組比較aP<0.05

3　討論

LANSCLC患者發現時多已喪失手術指征，由于其體內惡性腫瘤組織并未被手術切除，其負荷過重，所以往往導致單純化療或者放療的療效不夠理想。近年來國內外的多中心隨機研究和薈萃分析顯示聯合放化療對于局部晚期非小細胞肺癌的療效優于傳統的化療、放療等單一治療[3]。

聯合放化療可分為序貫法和同步法[4]，而同步法可以進一步加強兩種治療方式間的協同作用，彼此增加對腫瘤細胞的敏感性，同時兼顧控制遠處轉移的隱匿病灶；并且避免了腫瘤細胞在放療后的加速增殖。Curran等[5]2003年報道610例患者，同步組、序貫組中位生存期分別為17.0個月和14.6個月(P=0.04)，Zatloukal等[6]2004年報道102例患者，同步組、序貫組中位生存期分別為16.6個月和12.9個月(P=0.02)，Belani等[7]2005報道276例患者，同步組、序貫組中位生存期分別為16.3個月和13.0個月，雖差異無統計學意義，但亦提示同步放化療優于序貫放化療。2009年美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)指南中針對LANSCLC更是推薦采用同步放化療作為標準治療，其推薦同步放化療的標準化療方案有VP16/順鉑、長春花堿/順鉑、紫杉醇/卡鉑方案。當然同步放化療同時也無可避免地增加了正常組織的毒性[8]。因此，隨著新一代抗腫瘤藥物的臨床應用，傳統放療技術同步更加低毒的培美曲塞/卡鉑方案成為新的研究熱點。

培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸代謝類的抗腫瘤藥物，它主要通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的酶使細胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細胞的生長，因其良好的治療效果及較低的不良反應已被廣泛應用于非小細胞肺癌尤其是肺腺癌的一線治療之中。Bischof等[9]發現培美曲塞可能通過干擾放射性損傷修復，實現放射增敏作用。國外兩項培美曲塞+卡鉑聯合放療治療非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究[10-11]顯示：總有效率分別為32%、24%，一年生存率達到44%、56%。 Chen等[12]還發現培美曲塞與抗過敏藥物及放射治療聯合使用，能夠進一步提高臨床療效，降低不良反應。Seiwert等[13]報道了30例患者放療同步培美曲塞/卡鉑的Ⅰ期臨床研究，同樣提示了低不良反應的特點，Ⅲ～Ⅵ級白細胞減少發生率為20%。而近年國內宋軼鵬等[14]報道34例LANSCLC采用放療聯合培美曲塞和順鉑同步治療，總有效率為79%，1年總生存率為65%，4級粒細胞減少僅2%，3級急性放射性食管炎、急性放射性肺炎分別為7%、5%，其余不良反應均為2級以下；蔡勇等[15]報道23例老年非鱗型肺癌局部晚期患者接受培美曲塞化療聯合放療，局控率為73%，1年生存率為67%，不良反應以II級以下反應為主，未出現III級以上反應。以上臨床研究結果表明培美曲塞+鉑類作為同步放化療的備選化療方案為臨床醫師提供更多選擇的可能。

本研究采用了體部伽瑪刀放療技術聯合培美曲塞/卡鉑治療方法，同樣獲得了較為理想的臨床效果，其結果顯示:近期療效方面，同步組、序貫組及單純放療組相仿,分別達到83.33%、77.42%、73.44%，各組間差異無統計學意義；而遠期療效方面，同步組>序貫組>單純放療組, 但同步組與序貫組比較差異無統計學意義，序貫組與單純放療組間具有良好生存優勢，但亦差異無統計學意義，這可能與本研究樣本數量較少有關；而同步組與單純放療組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，從而進一步證明了體部伽瑪刀同步培美曲塞/卡鉑方案治療LANSCLC具有顯著的生存優勢。不良反應方面, 主要為白細胞下降、胃腸道反應、放射性食管炎、放射性肺炎，但多為Ⅰ～Ⅲ級，并未出現因嚴重不良反應而終止治療的情況。其中同步組白細胞下降53.33%，Ⅲ級白細胞下降僅為13.33%，與近年間國外內相關報道相近[12-14]，但因未出現Ⅵ級反應，似乎更具低毒優勢，但因研究方法、樣本數量等限制，尚需進一步研究證實；至于組間情況比較，同步組、序貫組在骨髓抑制和消化系統不良反應發生率方面均與單純放療組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，提示聯合治療確實增加了不良反應的發生，盡管程度較低，但在給患者進行治療的過程中應該引起臨床醫師的足夠重視，臨床醫師需嚴格掌握治療適應指征；此外，放射性食管炎發生率方面，同步組為30%，稍高于序貫組(19.35%)及單純放療組(14.06%)，但各組差異無統計學意義。以上不良反應經對癥處理，均可得到一定程度改善和緩解，基本屬于可控范圍。

綜上所述, 體部伽瑪刀聯合培美曲塞/卡鉑方案同步治療局部晚期非小細胞肺癌優于單純伽瑪刀放療；而序貫治療的生存優勢還有待進一步大樣本研究；放化療的聯合方式具有良好的安全性和可耐受性。

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(本文編輯：莫琳芳)

Clinical effects of gamma knife combined with pemetrexed plus carboplatin in concurrent or sequential chemoradiotherapy of locally advanced non-small cell lung cancer

XuHeng，TongWanning，ZhuoAnshan，CaoYushu，XuShilin

(No.411HospitalofCPLA,Shanghai200081,China)

ObjectiveTo observe the clinical effects and adverse reactions of gamma knife combined with pemetrexed plus carboplatin in concurrent or sequential chemoradiotherapy of locally advanced non-small cell lung cancer(LANSCLC).Methods A total of 125 cases of LANSCLC were randomly divided into 3 groups, in accordance with different therapeutic methods. The concurrent group (or group A, 30 cases) received body gamma knife combined with pemetrexed plus carboplatin. The sequential group (or group B, 31 cases) was given 2 weeks of chemotherapy with pemetrexed and carboplatin, then sequential body gamma knife radiotherapy and finally underwent two cycles of chemotherapy with the same regimen. The radiotherapy group (or group C, 64 cases) was given just body gamma knife radiotherapy. Clinical therapeutic effects and adverse reactions were evaluated.ResultsThe short-term effects for group A, group B and group C were respectively 83.33%, 77.42% and 73.44%, and no statistical significance could be seen when comparisons were made between them(P<0.05). The 1-2-year survival rate and the median survival time for group A were respectively 73.33%, 43.33% and 17.5 months, those for group B were respectively 64.52%, 35.48% and 15.4 months, and those for group C were respectively 46.88%, 23.44% and 10.6 months. Analyses indicated that group A was superior to group B, and group B was superior to group C, with the former having a better survival rate, and no statistical significance could be noticed when comparisons were made between them(P>0.05). However, there was statistical significance when comparisons were made between group A and group C (P<0.05). With regard to toxic reactions, all the adverse reactions were from gradeⅠ-Ⅲ, with bone marrow suppression and gastrointestinal reactions as the main manifestations. Grade Ⅳ adverse reaction never occurred. There was no statistical significance in the incidence rates of radiation-induced esophagiti and pneumonitis, when comparisons were made between the 3 groups(P>0.05). With regard to the incidence rates of bone marrow suppression and adverse reactions of the digest system, there was no statistical significance, when comparisons were made between group A and group B(P>0.05). However, statistical significance could be noted, when comparisons were made between group A/B and group C(P>0.05).ConclusionBody gamma knife combined with pemetrexed and carboplatin in concurrent chemoradiotherapy was more superior to body gamma knife alone, furthermore it displayed better safety and higher tolerance.

Locally advanced non-small cell lung cancer; Body gamma knife; Pemetrexed; Carboplatin; Concurrent chemoradiotherapy; Sequential chemoradiotherapy

單位]200081上海，解放軍第四一一醫院

R563.9

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2016.04.007

2016-03-14)