散血明目丸聯合抗血管內皮生長因子治療年齡相關性黃斑變性的臨床研究

鐘　玲

(廣東省深圳市寶安區石巖人民醫院,廣東 深圳 518000)

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散血明目丸聯合抗血管內皮生長因子治療年齡相關性黃斑變性的臨床研究

鐘玲

(廣東省深圳市寶安區石巖人民醫院,廣東 深圳 518000)

目的探討散血明目丸聯合抗血管內皮生長因子治療年齡相關性黃斑變性的臨床療效。方法將符合納入標準的濕性老年性黃斑變性患者78例隨機分為2組，每組各39例，對照組予抗血管生長因子治療，治療組在此基礎上聯合散血名目丸治療，連續治療3個月后觀察比較2組臨床療效、眼底損害情況(出血、滲出、累積損害面積)及視網膜中央動脈血流改善情況(收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度、血流阻力指數)等指標以及不良反應情況。結果治療組臨患者臨床總有效率明顯高于對照組，而眼底出血、滲出及累積損害面積卻均低于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)；治療組收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度均高于對照組，而其血流阻力指數明顯低于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)；治療組不良反應發生率稍低于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)。結論散血明目丸聯合抗血管內皮生長因子治療年齡相關性黃斑變性臨床療效肯定，可改善視網膜中央動脈血流量及降低血管阻力，減輕眼底損害程度，且不良反應少，值得臨床推廣應用。

散血明目丸；抗血管內皮生長因子；年齡相關性；黃斑變性

年齡相關性黃斑變性(AMD)又稱老年性相關性黃斑變性，為黃斑區衰老性改變，主要表現為視網膜色素上皮細胞對視細胞外節盤膜吞噬消化能力下降，而使未被完全消化的盤膜殘余小體殘留于基底部細胞原漿中，并向細胞外排出，沉積于Bruch膜，形成玻璃膜疣。AMD在臨床上被分為萎縮型(干性)和滲出型(濕性)2種類型，又據病情進展和視力受累程度分為早、中和進展期3個階段。進展期AMD(主要為滲出型AMD)僅約占AMD總數10%，然其約占AMD致盲性病患總數的88%[1]。滲出型AMD對視力造成嚴重威脅的病機關鍵在于黃斑區出現的脈絡膜新生血管膜(CNV)，CNV 可導致黃斑區滲漏出血，而反復炎性滲出將使黃斑區形成廣泛瘢痕，對視力造成嚴重而持續的傷害，也是當今致盲性疾病的研究熱點。血管內皮細胞生長因子(VEGF)可促進濕性AMD病情進展，在CNV的形成過程中發揮著重要作用。隨著病機研究深入，抗-VEGF的藥物療法可有效改善患者視力，被逐漸應用臨床且成為當前研究的熱點?？筕EGF藥物可通過拮抗VEGF升壓作用而降低血管通透性，緩解減輕眼瞼組織水腫，同時還可減輕炎性反應。其中抗VEGF單克隆抗體可通過抑制VEGF阻止新生血管的產生并降低血管通透性，從而達到治療AMD目的。然抗VEGF有效治療同時還存在患者眼內炎感染、眼內出血或需要反復長期重復注射等不足。中醫藥治療具有多靶點、系統性優勢，基于“整體觀念”“辨證論治”理論，筆者結合年齡相關性黃斑變性病機及臨床特點，總結多年臨實踐經驗，主張運用益氣活血利水中藥辨證論治，頗具療效。本研究觀察了散血明目丸聯合抗血管生長因子治療年齡相關性黃斑變性的臨床療效及對眼底損傷改善及視網膜血流的影響，現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇本院2013年4月—2015年4月眼科收治符合納入標準的年齡相關性黃斑變性患者78例(118眼)。西醫診斷標準[2]：依據中華醫學會眼科學會眼底病學組在1986年制定的統一診斷標準擬定。老年濕性黃斑變性：①年齡多大于45歲。②眼別：雙眼多先后發生。③視力下降迅速。④眼底表現：a.早期主要表現為黃斑區色素脫失及增殖，中央凹反射模糊或完全消失，玻璃膜疣融合出現；b.中期黃斑區產生漿液性和/或出血性盤狀脫離，嚴重者視網膜下血腫，視網主要表現膜內出血，玻璃體積血；c.晚期主要產生瘢痕。⑤熒光血管：黃斑區形成視網膜下新生血管，熒光素滲漏，出血患者出現遮蔽熒光。中醫診斷標準[3]:依據《中醫眼科》中“視物昏渺”中診斷標準擬定，氣滯血瘀主癥：眼睛模糊，干澀脹痛，視力下降，眼底出血、流淚，視網膜靜脈充血；次癥：心煩易怒，喜嘆息，脅肋脹痛，不欲飲食，舌質紫暗或有瘀斑、瘀點，苔黃，脈弦澀。納入標準: ①符合以上中西醫診斷標準者；②年齡18～70歲，性別不限；③無合并有糖尿病視網膜病變、視網膜脫落、青光眼、顱內壓高等疾??；④愿意接受中成藥治療者，簽署知情同意書；⑤對本實驗藥物不過敏者，依從性良好者。排除標準：①滲出型黃斑變性患者眼底檢查結果顯示全部為瘢痕組織者；②合并有青光眼、視網膜血管阻塞、中心性脈絡視網膜炎、糖尿病視網膜變性、視神經病變或嚴重白內障影響眼底檢查者；③合并嚴重肝腎功能損害及腦血管患者；④近期或正在參加類似實驗療效者；⑤妊娠或哺乳期婦女，過敏體質者；⑥精神異常者，依從性差。按隨機數字表分為2組：治療組39例，男21例，女18例(60眼)；視力0.33以上19眼，視力光感～0.33 41眼；年齡45～70(55.2±10.8)歲；病程(6.71±5.56)年(3個月～10年)。對照組39例(58眼)，男24例，女15例：視力0.33以上20眼，視力光感～0.33(38眼)；年齡40～70(54.5±11.9)歲；病程(5.35±4.85)年(5個月～8年)。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對照組①術前抗感染：術前連續使用3～4 d抗生素抗感染，手術眼予左氧氟沙星滴眼液5 g/L，4次/d。②手術準備：術前按常規內眼手術準備，燥無菌操作室或手術室進行，消毒、鋪巾、沖洗結膜囊后予以利多卡因表面麻醉，再用30號注射針頭在距角膜緣3.5 mm處睫狀體平行進針，注入雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG；注冊證號S20140003；規格：10 mg/mL，0.2 mL/瓶)0.05 mL，濕潤無菌棉簽輕壓穿刺口，以防反流，再予以妥布霉素眼膏外涂后包扎術眼。③術后：術后第2天繼續予以術眼左氧氟沙星眼液抗感染，4 次/d，連續使用3 d。

1.2.2治療組在對照組基礎上聯合散血明目丸(湖南中醫藥大學附一院藥劑科提供；批號:020624，規格：100片/瓶；主要藥物組成：三七、酒大黃、蒲黃、豬苓、地龍、益母草、防己、木賊草等)口服治療，8片/次，3次/d，溫水送服。連續治療3個月后觀察療效。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中黃斑變性療效標準擬定：①視力恢復在1.0以上，或恢復至患病前的視力，眼底出血基本吸收，熒光素眼底血管造影提示靜脈恢復正常為治愈。②視力改善>4行，眼底出血吸收在1/2～2/3，熒光素眼底血管造影示靜脈充盈時間較前明顯改善，未出現并發癥為顯效。③視力改善2～3行，眼底出血吸收1/3～1/2，熒光素眼底血管造影示靜脈充盈時間較前改善為有效。④視力無改善甚或下降，視網膜出血仍存在或增加，熒光素眼底血管造影示靜脈充盈時間無變化,或發生黃斑囊樣變性、出血性青光眼等并發癥為無效。所有患者每周予以1次視力檢測，采取我院門診視力檢測表統一檢測。

1.3.2眼底出血、滲出及累積損害面積在采集患者眼底數字圖像過程中選擇同樣30°的采集角度及曝光強度，采用影像分析系統(Image ProPlus 6.0) 計算眼底數字圖片各個面積，陽性面積/患者視盤面積=(DD)。眼底出血、滲出(軟、硬)+瘢痕+色素上皮脫離(PED)區面積=眼底累積損害面積。所有患者在治療前后均檢查1次。

1.3.3視網膜中央動脈血流分別于治療前后利用彩色多普勒超聲儀檢測2組視網膜中央動脈收縮期峰值血流速度(PSA)、舒張末期血流速度(EDV)以及血管阻力指數(RI)。

1.3.4不良反應情況觀察2組用藥期間不良反應發生情況，必要時可給予對癥處理以減輕不良反應癥狀。

2　結　　果

2.1綜合療效比較治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2視網膜中央動脈血流比較2組治療前PSV、EDV和RI比較差異均無統計學意義(P均<0.05)；2組治療后各項指標均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且治療組PSA、EDV均明顯高于對照組(P均<0.05)，而RI明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3眼底出血、滲出及累積損害面積比較2組治療前出血面積、滲出面積和累及面積比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組治療后眼底出血、滲出及累積損害面積均較治療前明顯縮小(P均<0.05)，且治療組縮小幅度較治療組更明顯(P均<0.05)。見表3。

表2　2組視網膜中央動脈血流比較±s)

2.4不良反應情況用藥期間治療組僅有1例患者出現輕微腹瀉，不良反應發生率為2.56%；對照組有2例患者出現輕微嗜睡、1例口干，不良反應發生率為7.69%。所有出現的不良反應均未經處理于停藥后癥狀自行消退。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3　討　　論

AMD是一種好發于45歲以上中老年患者的眼科衰退性疾病。該病病因尚未完全清楚，多數研究者認為與遺傳、吸煙、日曬、自身免疫性疾病及心血管疾病等因素關系密切[5-6]，隨著我國老年人口的增多，我國AMD患病率呈逐年升高趨勢，該病作為最主要的致盲性疾病之一，給患者健康安全和生活質量帶來極差影響，故及時有效的治療與干預對提高臨床有效率至關重要。目前臨床對該疾病多采用激光光凝治療、經瞳孔溫熱療法、光動力療法等物理療法[7-8]。而CNV形成中VEGF扮演重要角色，在AMD的發生、發展過程中起極大的推動作用。動物實驗發現，VEGF可誘導大鼠視網膜新生血管產生，且視網膜的VEGF水平與新生血管數量呈正相關關系[9]。遂抗VEGF藥物可稱為治療AMD一個突破口。雷珠單抗(Ranibizumab)為由可降低免疫原性的非結合性人源化片段和鼠高親和力抗原決定簇組成，是目前第2代重組的人源化抗VEGF鼠單克隆抗體片段,它能特異性結合人VEGF的所有亞型，競爭性抑制VEGF與其受體結合，最終阻止新生血管的產生[10]。2006年6月，Ranibizumab成為美國FDA 批準的應用于玻璃體內注射治療新生血管性AMD藥物，現已稱為抗新生血管最主要藥物之一。

表3　2組眼底出血、滲出及累積損害面積比較±s，cm2)

祖國醫學將年齡相關性黃斑變性歸屬于“視瞻昏渺”或“暴盲”病癥范圍。中醫學本病的發生與五臟六腑功能失調與氣血津液虧虛密切相關。多數醫家認為本病或由七情所傷、肝郁氣結，致氣滯血瘀、脈絡瘀阻、瘀久化熱，動血耗血而致眼部出血；或由肝腎虧損、水不涵木，肝陽上亢，氣血逆亂，血溢脈外；或年老陰虛精虧，腎陰不足，無以上滋，脾氣虛弱，統血失司，血溢脈外[11]。故血瘀是本病主要病理因素，氣滯血瘀證也是臨床最常見證型之一，故臨床多治宜益氣化瘀、活水明目。散血明目丸主要由三七、酒大黃、防己、蒲黃、豬苓、地龍、益母草、木賊草等藥精制而成。方中白茅根、三七為君藥,功善活血止血；蒲黃清熱調經利水，益母草活血調經，地龍神經通絡，還可利水，豬苓、澤瀉清熱滋陰利水，共為臣；酒大黃清熱通經，山楂化瘀消積，防己利水效佳，共為佐，大黃配防己取其下墜之性，宿上行之血；草木賊可入肝經則清熱明目，如血分則化瘀活血，共為方中使藥?，F代藥理學研究表明，三七有止血、抗血栓及擴血管作用，還可增強巨噬細胞吞噬能力以發揮抗炎、鎮痛、抗氧化等多種功效[12]。地龍有效成分蚓激酶可促進眼底出血的吸收。白茅根不僅可利尿降壓，還可通過增加凝血作用來止血，同時可降低毛細血管通透性，改善眼部水腫。益母草活血化瘀之功可改善血液循環，降低血液黏滯度，抑制血小板聚集及血栓形成[13]。豬苓、澤瀉利水之類，均具有抗菌和增強機體免疫力的功效。諸藥配伍，共奏活血化瘀、利水明目之效。散血明目丸全方配伍還增強巨噬細胞的吞噬作用，減輕炎癥反應，清除積血，從而達到保護視網膜目的[14-15]。故在以上理論指導下，筆者研究散血明目丸聯合抗血管生長因子治療年齡相關性黃斑變性患者，結果表明：治療組臨患者臨床總有效率明顯高于對照組；而眼底出血、滲出及累積損害面積卻均低于對照組；治療組收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度均高于對照組，而其血流阻力指數明顯低于對照組；此外，治療組不良反應發生率稍低于對照組，但2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，散血明目丸聯合抗血管內皮生長因子治療年齡相關性黃斑變性臨床療效肯定，可改善視網膜中央動脈血流量及降低血管阻力，減輕眼底損害程度，安全高效，值得臨床推廣應用。

[1]Ferris FL 3rd,Fine SL,Hyman L.Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy[J].Arch Ophthalmol,1984,102(11):1640-1642

[2]中華醫學會眼科學會眼底病學組．老年性黃斑變性的臨床診斷標準.眼底病[J].中華眼科雜志,1987(3)：封二

[3]廖品正.中醫眼科學[M].北京:人民衛生出版社,1992

[4]國家中醫藥管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社,2002:320

[5]王桂紅.中醫治未病思想對于年齡相關性黃斑變性防治的重要性[J].中醫眼耳鼻喉雜志,2013,3(4):183-185

[6]閆焱,王玲.年齡相關性黃斑變性發病機制的研究進展[J].國際眼科雜志,2008,8(9):1888-1890

[7]汲婧,魏文斌.雷珠單抗治療濕性年齡相關性黃斑變性的治療方案[J].國際眼科縱覽,2014,38(2):73-80

[8]孫曉東,汪楓樺.重視新生血管性年齡相關性黃斑變性的個體化治療[J].中華眼科雜志,2012,48(10):867-869

[9]Rosenfeld PJ,Rich RM,Lalwani GA.Ranibizumab:Phase clinical trial Results[J].Ophthalmol Clin North Am,2006,19(3):361-372

[10] 田曉燕,劉濤,魏靜,等.抗血管內皮生長因子單克隆抗體Ranibizumab治療濕性年齡相關性黃斑變性方案的探索[J].眼科新進展,2014,11(34):1062-1063

[11] 馬力,王靜茹.糖尿病性視網膜病變的中醫論治概要[J].糖尿病臨床,2015,9(4):211-212

[12] 王強,雷燕,歐陽競鋒,等.人參三七川芎提取物對復制性衰老內皮細胞微絲形態學的影響[J].中醫雜志,2015,56(8):699-703

[13] 羅遠鴻,李敏,俸世洪,等.川產益母草質量分析研究[J].中國現代中藥,2015,17(5):462-465

[14] 張琳,彭清華,李建超.散血明目片治療玻璃體積血的實驗研究[J].中國中醫眼科雜志,2002,12(2):63-66

[15] 李建超,彭清華,張琳,等.散血明目片抑制積血所致PVR的實驗研究[J].中國中醫基礎醫學雜志,2002，8(11):36-39

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.24.027

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1008-8849(2016)24-2696-04

2016-01-22