孟魯司特對中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效及白三烯E4的作用研究

陳煥珍，戢秋明，李　蘭，曹　霞

(1.湖北省武漢市武東醫(yī)院，湖北 武漢 430084；2.湖北省武漢鋼鐵集團公司第二職工醫(yī)院，湖北 武漢 430080；3.武漢大學人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

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孟魯司特對中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效及白三烯E4的作用研究

陳煥珍1，戢秋明1，李蘭2，曹霞3

(1.湖北省武漢市武東醫(yī)院，湖北 武漢 430084；2.湖北省武漢鋼鐵集團公司第二職工醫(yī)院，湖北 武漢 430080；3.武漢大學人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

目的探討白三烯E4(LTE4)在中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病機制中的作用及白三烯受體拮抗劑治療的臨床療效。方法選擇符合COPD診斷標準的中重度穩(wěn)定期患者60例及健康對照組30例作為研究對象，將60例COPD患者隨機分為孟魯司特組及常規(guī)治療組各30例。常規(guī)治療組給予常規(guī)治療，包括祛痰、氧療、按需吸入沙丁胺醇氣霧劑，孟魯司特組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特片。觀察治療前后各組尿白三烯E4(uLTE4)水平、肺功能(PFT)、短效β2受體激動劑使用劑量、健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)評分變化。同時研究FEV1與uLTE4、HRQL評分相關(guān)性。結(jié)果孟魯司特組治療后肺功能參數(shù)FVC、FEV1、FEV1%較治療前明顯提高(P均<0.05)，HRQL評分中癥狀評分、影響評分、活動評分、總評分明顯低于治療前(P均<0.05)，β2受體激動劑使用劑量較治療前顯著減少(P<0.05)；而常規(guī)治療組治療前后以上指標無明顯改變。治療前孟魯司特組、常規(guī)治療組uLTE4水平明顯高于健康對照組(P均<0.05)；孟魯司特組與常規(guī)治療組間uLTE4水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后孟魯司特組uLTE4水平顯著低于治療前(P<0.05)；常規(guī)治療組治療前后uLTE4水平無明顯改變。FEV1與uLTE4，HRQL評分均呈顯著負相關(guān)。結(jié)論半胱氨酰白三烯在COPD發(fā)病中可能起了重要的作用，檢測uLTE4水平對于了解中重度穩(wěn)定期COPD患者體內(nèi)半胱氨酰白三烯水平以及評價白三烯受體拮抗劑的療效具有一定的臨床意義。孟魯司特可改善中重度穩(wěn)定期COPD患者生活質(zhì)量、肺功能，減少β2受體激動劑使用劑量。

尿白三烯E4；慢性阻塞性肺疾病；孟魯司特

2006年的慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(GOLD)指南中定義COPD是可預防、可治療的疾病，一方面在于增加患者信心，積極治療；另一方面表明早期治療可延緩肺功能下降，做到防患于未然。所以COPD患者的早期診斷、早期評估、早期治療相當重要。目前COPD的治療主要是對癥治療，如擴張支氣管、祛痰、抗炎等，但其長期療效尚不明確。眾所周知COPD患者激素治療效果欠佳,激素無法抑制炎癥趨化因子及蛋白酶等所致炎癥反應[1-2]。長期使用激素并不能逆轉(zhuǎn)COPD患者肺功能的下降，亦不能改善其預后，且不良反應明顯增多。吸入性支氣管擴張劑因不良反應多及無法作用于小氣道，而療效有限。COPD為一種復雜的慢性炎癥性疾病，大量炎癥因子參與該過程，那么拮抗其炎癥遞質(zhì)的藥物理應有效，目前已有大量研究專注于炎癥因子拮抗劑的開發(fā)和應用，有望達到靶向治療目的，逆轉(zhuǎn)不可逆性肺損傷[3-4]。白三烯受體拮抗劑(LTA)亦在此列，LTA是近年來較受關(guān)注的一類非甾體抗炎藥，有研究表明白三烯可能參與COPD發(fā)病過程。本試驗通過檢測中重度穩(wěn)定期COPD患者uLTE4水平探討人半胱氨酰白三烯(CysLTs)與COPD關(guān)系，并觀察孟魯司特治療穩(wěn)定期中重度COPD患者的臨床療效及對uLTE4水平的影響，為孟魯司特在COPD的臨床應用提供理論依據(jù)。

1　研究資料

1.1一般資料選取2012年10月—2014年10月呼吸科門診隨訪的中重度穩(wěn)定期COPD患者60例，入選者的診斷及分級符合2007年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》。排除標準：COPD急性發(fā)作；合并心腦血管疾病、糖尿病和肝腎功能不全者；合并其他呼吸系統(tǒng)疾病如肺結(jié)核、支氣管擴張、肺炎等；孕、產(chǎn)婦女；以及近期內(nèi)全身性應用糖皮質(zhì)激素、抗生素、抗白三烯藥物及茶堿類藥物等。選取同時期我院門診體檢健康者30例作為對照組，要求體健，無酗酒、吸煙等不良嗜好，1個月內(nèi)無急性上呼吸道感染。將研究對象隨機分為常規(guī)治療組和孟魯司特組，常規(guī)治療組30例，給予常規(guī)治療，包括祛痰、氧療、按需吸入沙丁胺醇噴霧劑(格蘭素史克公司產(chǎn)品);孟魯司特組30例，除予上述常規(guī)治療外，加用孟魯司特片(10 mg/d)輔助治療，2組研究對象均有吸煙史，但均已戒煙。本實驗包括前2周洗脫期和后12周(3個月)治療期。前2周洗脫期內(nèi)2組COPD患者均給予相同的常規(guī)治療，如祛痰、吸入短效β2受體激動劑、吸氧及康復治療。取洗脫期內(nèi)后10 d所使用短效β2受體激動劑平均劑量為治療前均值，同理取12周治療期內(nèi)最后10天所使用短效β2受體激動劑平均劑量為治療后均值。于洗脫期，治療期結(jié)束后檢測各組治療前后uLTE4水平，HRQL 評分及肺功能，進行治療前后的對照研究。30位健康者不予任何藥物治療，于試驗前后分別留取尿液，檢測uLTE4水平。

1.2主要儀器及設(shè)備肺功能檢測儀，森迪斯229型；尿肌酐試劑(酶比色法)，寧波博泰生物技術(shù)有限公司；人白三烯E4試劑盒，上海鑫康科技有限公司；超速離心機，上海醫(yī)用設(shè)備公司；熒光酶標儀，GENios VA200奧地利TECAN；測尿肌酐儀器，奧林帕斯自動生化分析儀2700機型；37℃恒溫箱，HZQ-F160全溫振蕩培養(yǎng)箱。

1.3檢測指標尿標本收集：分別于治療開始和結(jié)束同一時間收集晨尿10 mL,其中8 mL送檢測定尿肌酐，2 mL于10 000 g 4 ℃離心10 min后收集上清液，將標本置于-70 ℃冰箱密封保存，待檢測uLTE4。依據(jù)ELISA法檢測uLTE4含量(試劑購自上海鑫樂生物科技有限公司)，每份標本重復3次后取平均值；檢測范圍為5～1 500 pg/mL,并以尿肌酐(creatinine)作標準化(酶比色法),最終uLTE4濃度表達為pg/mg·尿肌酐。肺功能檢查：采用武大人民醫(yī)院森迪斯229型肺功能診斷儀，由一名長期擔任此工作的熟練醫(yī)生進行操作，判斷標準一致。關(guān)于健康相關(guān)生活質(zhì)量評分(score of health-related quality of life，HRQL)：采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)綜合評價患者的生活質(zhì)量。uLTE4、尿肌酐的檢測：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定人uLTE4、尿肌酐水平。酶比色法測定尿肌酐含量，以校正uLTE4 濃度。嚴格按照試劑盒的說明進行操作。

2　結(jié)　　果

2.12組一般情況比較3組間年齡、性別比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。常規(guī)治療組與孟魯司特組治療前年齡、性別比例、吸煙狀況、病程、肺功能檢查、短效β2受體激動劑使用劑量、uLTE4水平及HRQL評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，2組研究對象具有可比性，見表1。

表1　治療前各組一般狀況比較

2.2治療前后肺功能改變在第3個月末，孟魯司特組FVC、FEV1、FEV1%較治療前有顯著性改善(P均<0.05)，F(xiàn)VC由治療前(2.37±0.16)L上升為治療后(2.57±0.18)L，F(xiàn)EV1由治療前(1.28±0.11)L提高至(1.34±0.13)L，F(xiàn)EV1%由治療前(42.85±3.91)%上升至(50.05±2.21)%，以上各指標治療前后均有顯著性差異(P均<0.05)。常規(guī)治療組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組僅治療后FEV1%比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其他指標比較差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.3治療前后健康相關(guān)生活質(zhì)量評分孟魯司特組治療后各評分均顯著改善(P均<0.01)，對照組治療后以上評分改善不明顯(P均>0.05)。見表3。

2.42組短效β2受體激動劑使用劑量孟魯司特組短效β2受體激動劑使用劑量由治療前(210.0±71.2)μg/d降至治療后(138.3±46.70) μg/d(t=6.02,P<0.05)。常規(guī)治療組治療前為(206.7±69.1)μg/d，治療后為(200.1±60.3)μg/d(P>0.05)。

表2　孟魯司特組和常規(guī)治療組治療前后肺功能指標比較±s)

表3　孟魯司特組和常規(guī)治療治療前后圣喬治呼吸問卷指標比較±s，分)

2.5治療前后各組uLTE4比較治療前孟魯司特組、常規(guī)治療組uLTE4水平均明顯高于健康對照組(F=20.33,P均<0.05)。孟魯司特組與常規(guī)治療組治療前uLTE4水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。孟魯司特組治療后uLTE4水平與治療前相比明顯降低(P<0.05)。常規(guī)治療組治療后uLTE4水平與治療前比較變化不明顯(P>0.05)。健康對照組3個月后uLTE4水平與3個月前相比無明顯變化(P>0.05)。治療后孟魯司特組uLTE4水平較常規(guī)治療組明顯降低(P<0.05)。治療后孟魯司特組、常規(guī)治療組uLTE4水平仍高于3個月后健康對照組(P均<0.05)。見表4。

表4　各組治療前后uLTE4水平比較尿肌酐)

注：①與健康對照組比較，P<0.05。

2.6FEV1與uLTE4，SGRQ相關(guān)性穩(wěn)定期中重度COPD患者FEV1與uLTE4水平，SGRQ 評分均呈顯著負相關(guān)(r分別為-0.67,-0.73，P<0.05)。

3　討　　論

COPD的病因極為復雜，各種因素如中性粒細胞浸潤、蛋白酶與抗蛋白酶失衡、氧化應激、T-cell介導的肺間質(zhì)炎癥及反復感染等所致的氣道炎癥是COPD發(fā)病和加劇的原因，其慢性炎癥以中性粒細胞、巨噬細胞和CD8+T淋巴細胞及炎癥因子IL-8、TNF-α、LTB4等在小氣道的積聚為特征，炎癥細胞及炎癥因子介導的炎癥反應導致肺損傷，肺損傷與修復的交替最終導致小氣道重塑、狹窄及肺實質(zhì)的破壞即肺氣腫的形成。小氣道重塑與肺氣腫是慢性炎癥反應的結(jié)果，亦是COPD的主要病理生理特征。臨床即表現(xiàn)為不可逆的氣流受限，逐漸加重的呼吸困難及活動受限。有研究發(fā)現(xiàn)小氣道和肺實質(zhì)的炎癥反應程度隨著疾病的不斷進展而不斷加劇，即使在停止吸煙后炎癥反應仍持續(xù)存在[5]。病檢發(fā)現(xiàn)肺組織的不同部位均有中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞(CD8+為主)等炎癥細胞的浸潤，即便在穩(wěn)定期。國外研究亦報道穩(wěn)定期COPD患者的支氣管活檢組織，手術(shù)切除后的肺組織及誘導痰中均有炎癥反應[6]。以上研究表明慢性炎癥反應貫穿COPD患者整個病程，不論急性期或穩(wěn)定期。也表明穩(wěn)定期COPD患者仍需繼續(xù)抗炎、康復等綜合治療。COPD的炎癥反應不僅局限于肺，也可以導致全身不良效應，此全身效應為COPD患者全身抗感染治療提供依據(jù)。

白三烯作為一類重要的炎癥因子，與哮喘、腫瘤、心腦血管等[7-8]疾病相關(guān)，本研究所指白三烯主要為LTB4。關(guān)于COPD與CysLTs關(guān)系的研究國內(nèi)外亦均有開展。有學者發(fā)現(xiàn)COPD患者外周血白細胞產(chǎn)生LTB4、LTC4明顯增多，吸入特異性IgE抗體的COPD患者體內(nèi)LTC4濃度明顯升高，氣道高反應顯著增加，提示外周血LTC4水平與氣道阻塞有顯著性相關(guān)[9]。國內(nèi)有報道COPD患者血漿LTC4濃度明顯高于健康者，該研究指出LTC4水平與COPD患者肺功能指標相關(guān)[10]。本研究中COPD患者uLTE4水平亦明顯高于健康對照組，與以上結(jié)論一致，表明CysLTs參與COPD發(fā)生、發(fā)展過程。本實驗與上述研究不同之處在于采用uLTE4來反應體內(nèi)總Cyslts水平。uLTE4為CysLTs的終末代謝產(chǎn)物，以體內(nèi)CysLTs的4%～7%的比例恒定從腎臟排泄，可穩(wěn)定地反應體內(nèi)CysLTs總水平，與血漿、血清及組織標本相比，其具有特異性高、收集簡便、重復性好、檢測快捷等優(yōu)勢。其在哮喘中的應用很廣泛，但目前尚無研究將其用于檢測COPD患者CysLTs代謝。

已知COPD為全身性慢性炎癥性疾病，該炎癥貫穿COPD患者整個病程，穩(wěn)定期患者亦需長期抗感染治療。目前COPD所用藥物主要為吸入性制劑，該類藥具有起效迅速、靶向治療的優(yōu)點，但呼吸道給藥無法控制肺外不良效應，且目前技術(shù)無法使藥物作用到小氣道，故全身用藥更值得推薦。全身用藥中激素使用最普遍，GOLD指南中指出重度COPD患者可以口服或靜滴激素，但激素對COPD療效欠佳，特別是有吸煙史的患者，臨床實驗亦證實激素不能減輕中、重度COPD患者肺功能的進行性下降[11-12]。茶堿因其安全性差，不良反應多，于老年患者中的長期使用也受限制。白三烯作為參與COPD病理機制的一類炎癥遞質(zhì)，其受體拮抗劑在COPD中的應用近年來比較受關(guān)注，且其在COPD中的療效相繼有所報道。

最早關(guān)于LTA對COPD療效的報道者是Cazzola，其小樣本研究發(fā)現(xiàn)中、重度穩(wěn)定期COPD患者非連續(xù)使用2或4 d扎魯司特后FEV1較前有顯著提高[13]。另外一個研究發(fā)現(xiàn)嚴重氣流受限COPD患者，短期內(nèi)應用扎魯司特可顯著擴張支氣管[14]。有學者對服用孟魯司特長達1年以上的老年中、重度COPD患者的回顧性實驗發(fā)現(xiàn)孟魯司特長期使用可以改善老年中、重度穩(wěn)定期COPD患者的呼吸困難癥狀，減少急診診治次數(shù)及降低住院費用，且無明顯不良反應，但肺功能無改變[15]。本試驗亦發(fā)現(xiàn)使用孟魯司特輔助治療3個月后，孟魯司特組肺功能參數(shù)(FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1%)與治療前相比均有顯著提高(P均<0.05)，而常規(guī)組無明顯改善，提示短期使用孟魯司特可以改善中重度穩(wěn)定期COPD患者肺功能，與上述研究結(jié)論一致。

COPD患者因肺功能受損的不斷加重，逐漸出現(xiàn)呼吸困難、活動耐力下降、抑郁及焦慮等不良情緒嚴重影響患者的生活質(zhì)量，因此評定COPD患者的生活質(zhì)量十分重要。圣喬治呼吸問卷因其具有較好的可信性、可行性及敏感性在臨床中普遍應用，可很好評定COPD患者的生活質(zhì)量水平。本研究采用該呼吸問卷評價COPD患者生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)孟魯司特組患者呼吸癥狀積分，活動受限積分，影響積分及總分較治療前均明顯降低，且SGRQ與FEV1呈顯著性負相關(guān)。常規(guī)治療組治療前后各指標無明顯變化。表明孟魯司特長期治療可以提高患者生活質(zhì)量，同時說明該問卷能有效反映COPD患者病情及治療療效，值得臨床推廣。

本次3個月的隨機對照試驗中，孟魯司特組治療后uLTE4水平顯著下降，常規(guī)治療組、健康對照組治療前后差異無統(tǒng)計學意義；治療前孟魯司特組與常規(guī)治療組uLTE4水平無顯著性差異，治療后孟魯司特組uLTE4水平顯著低于常規(guī)治療組；治療后孟魯司特組，常規(guī)治療組uLTE4水平仍高于3個月后健康對照組水平；相關(guān)性性分析表明uLTE4與FEV1呈顯著負相關(guān)；表明孟魯司特能降低穩(wěn)定期中重度COPD患者體內(nèi)CysLTs水平，uLTE4可作為檢測白三烯受體拮抗劑治療療效的指標。

本研究不足之處在于樣本量少，治療周期短。再者本實驗中男性試驗對象均有吸煙史，雖然均已戒煙，但無法推測孟魯司特對未戒煙患者的作用及吸煙與未吸煙者白三烯代謝間的差異。希望今后能進行更大規(guī)模的、多中心、雙盲的隨機臨床對照試驗研究以確定孟魯司特對中重度吸煙與戒煙COPD患者的長期療效。

本研究期間無一例患者因藥物不良反應而退出試驗。有2例患者有輕微口干，胃腸道不適。本研究結(jié)果顯示，孟魯司特長期使用可改善中重度穩(wěn)定期COPD患者肺功能、生活質(zhì)量，減少短效β2受體激動劑使用量，具有安全、有效、不良反應少優(yōu)點，可作為COPD患者輔助的非甾體類抗炎藥物。但其作用機制及臨床價值尚需更廣泛的研究論證。本研究同時證實CysLTs參與COPD發(fā)生、發(fā)展過程，uLTE4能很好反映COPD患者體內(nèi)CysLTs水平，可作為評價，觀察白三烯受體拮抗劑療效的有效指標，具有簡易、方便、易于操作特點，值得臨床推廣應用。

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戢秋明，E-mail:1667659695@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.24.019

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1008-8849(2016)24-2675-04

2015-12-20