肝動脈化療栓塞術聯合內皮素抑制劑灌注對乙型肝病病毒相關肝細胞癌的療效分析

俞　潔　李　毅　何建設　趙　娟

?

肝動脈化療栓塞術聯合內皮素抑制劑灌注對乙型肝病病毒相關肝細胞癌的療效分析

俞潔李毅何建設趙娟

目的探討肝動脈化療栓塞術聯合內皮素抑制劑灌注對乙型肝病病毒相關肝細胞癌的療效分析。方法經組織學或臨床診斷確診為乙型肝病病毒相關肝細胞癌患者30例，隨機分為捏皮塑抑制劑聯合肝動脈化療栓塞術(TACE)的觀察組和單純TACE的對照組，各15例，兩組患者均接受至少2個周期相應治療，比較治療前后兩組患者的血液AFP水平、療效、不良反應發生以及肝外轉移情況。對兩組患者術前及術后1個月CT灌注參數進行對比。結果治療后兩組患者在療效、血液AFP水平、不良反應情況對比上無明顯差異( P>0.05)。術后觀察組患者肝動脈灌注值(ALP)、血流量(BP)、肝臟灌注指數(HPI)參數顯著低于術前水平(P<><>

肝腫瘤；內皮素；化療栓塞；CT灌注參數

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.07.023

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1117～1119)

臨床中原發性肝細胞癌(primary hepatocellular carcinoma,PHC)是一類最為常見部位具有豐富血管的惡性腫瘤[1]。PHC在我國有很高的發病率并且死亡率也較高，主要是由于患者在各種因素的限制下，未能及時的診斷和發現此惡性腫瘤，待就診時，患者腫瘤的惡性程度已經較高，不再符合手術指征從而失去進行手術切除治療的機會。非手術對PHC進行治療的方案中又以肝動脈化療栓塞術(hepatic arterial chemoembolization,HACE)作為首選方案，但是此種方案術后，殘留的腫瘤會生成新的血管、栓塞處理后的血管再次通暢以及側支循環形成等原因，而造成對患者遠期生存率的影響[2]。內皮素抑制劑(恩度)在對腫瘤血管抑制的作用已經得到了認可，且具有很強的特異性[3]。乙型肝病病毒與肝細胞癌的發生有著密切的聯系，但目前對乙型肝病病毒相關的肝細胞癌的臨床研究相對有限，在本次研究中，我們通過采用兩種不同的治療方法對乙型肝病病毒相關的肝細胞癌患者進行治療，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般臨床資料

納入標準：①經過細胞學和(或)病理學診斷確診或符合由美國肝病研究學會(AASLD)發布的《肝細胞癌臨床指南》對臨床病例的診斷標準[4-5]；②不符合手術相應的指征或拒絕手術；③未發現侵犯血管或者肝外轉移，患者有過乙肝病史；④患者治療后生存期預測長于3個月，Karnofsky評分大于70分；⑤之前未有化療、TACE、腹部手術以及放療史者；⑥參與本次研究的患者均需簽署知情同意書。

排除標準：①處于失代償期肝硬化，中等量以上腹腔積液并伴有低蛋白血癥患者；②不適合使用TACE法進行治療的患者(患有梗阻性或者肝細胞性黃疸，患者的門靜脈主干發現有完全閉塞的腫瘤的患者)；③患有心、腎功能障礙，有嚴重凝血功能障礙的患者；④使用造影劑以及用藥有禁忌證患者。

選取2011年3月-2014年4月我院介入放射科收治的40例PHC患者，男性24例，女性16例；年齡為38～72歲，平均年齡為(51.9±7.6)歲；Child-Pugh A 級22例，Child-Pugh B級18例。隨機將之分為對照組及觀察組，每組各20例，兩組患者在性別構成、平均年齡、Chlid-Pugh分級等方面差異無明顯統計學差異(P>0.05)。

1.2研究方法

對照組采用單純TACE術進行治療，在進行治療時，將導管選擇性插入肝臟中固有的動脈遠端，使用化療藥物為100 mg奧沙利鉑；碘油不超過30 ml。兩組手術過程以及化療藥物使用方法相同。觀察組在手術過程中加入由煙臺賣德津生物工程股份有限公司生產的恩度30 mg，從術后第二天開始使用靜脈滴注恩度5 d，15 mg/d。術后均給予對癥和保肝治療。

兩組在進行1個月治療后進行評價，比較手術前后血液中AFP。對照組治療7 d后對其生化、血常規進行檢查，評估肝腎功能以及骨髓抑制效果。按照WHO對抗癌藥物毒性的評定標準分為0～Ⅳ度。CT灌注成像方法：兩組患者在手術前以及手術后1個月均采用SIEMENS64層CT掃描機進行CT灌注成像。CT成像過程中患者為仰臥位，保持平靜呼吸，使患者感興趣區(ROI)可以保持在同一層面。常規肝臟平掃參數為管電流為100 mAs，管電壓為120 kV，重建間隔為5.0 mm，重建厚度為5.0 mm，在進行再次肝臟CT灌注成像時，需選定最大直徑相鄰的4層為靶層面，設定參數為層厚3.0 mm或6.0 mm，總掃描厚度為2.4 cm。選用的對比劑為350 mg/mL歐乃派克，注射方式為肘前靜脈注射，控制速度為6 mL/s，總量為50 mL，待藥物注射后8 s對患者進行同層動態掃描，進行52 s的持續掃描，合計得到104幅圖像。掃描所得數據均傳入MXView exp工作站中使用Functional CT中的肝臟灌注軟件進行分析處理。ROI需盡可能選擇量大，但不可到達器質的邊緣。實質區域的ROI需盡可能地避開大血管。灌注的主要參數有：血容量(BV)、血流量(BF)、肝動脈灌注值(ALP)、血管表面滲透面積(PS)、肝臟灌注指數(HPI)及門靜脈灌注值(PVP)。

1.3觀察指標

對患者手術前后的灌注參數變化情況進行觀察，根據患者實體瘤的不良反應和治療效果進行評定，采用實體瘤評價標準(RECIST)進行總體最佳療效評價[6]，可以分為疾病進展(PD)、穩定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)，總有效率(RR)=CR+PR。

1.4統計學分析

2　結果

2.1近期療效

觀察組：CR 0例，PR 7例，SD 11例，PD 2例；對照組：CR 0例，PR 6例，SD 12例，PD 2例；觀察組治療前后AFP值分別為(1231.50±1156.72)μmol/L和(592.32±671.41)μmol/L；治療組治療前后AFP值分別為(1341.46±1273.65)μmol/L和(316.45±411.52)μmol/L；兩組組內治療前后比較，P<0.05,有統計學意義。

2.2兩組患者手術前后CT灌注參數對比

兩組患者術前CT灌注參數之間無明顯差異(P>0.05),術后對照組中僅ALP參數明顯下降(P<0.05)，觀察組患者中，BF、ALP、HPI參數與術前比較均明顯下降(P<0.05)，且與對照組相比也有明顯優勢(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者手術前后CT灌注參數對比

注：*為與術前相比P<0.05， #為與對照組相比P<0.05。

2.3不良反應

兩組患者白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLA)、谷轉氨酶(ALT)以及谷草轉氨酶(AST)變化水平上并不存在明顯的差異(P>0.05)，見表2。所有病例均隨訪1年，無死亡病例；觀察組中未出現轉移，對照組轉移4例，兩組比較存在明顯統計學差異(P<0.05)。

表2　不良反應對比/例

3　討論

肝動脈和門靜脈給予肝臟雙重供血，在肝臟的周圍分布有豐富的血管以及分支血管，而PHC的形成是需要有豐富的血供給予支持，此種腫瘤的生長對血液有著極強的依耐性。對于不具備手術指征的PHC患者目前為止，TACE手術是首選術式。然而單純的使用TACE對PHC進行治療不可完全將腫瘤滅活，并且由于肝臟具有富血管這一關鍵特種，因此會誘發血管內皮細胞發生增殖、遷移以及為腫瘤新的血管的生成提供了一定的生長條件，故此針對進行TACE手術后患者進行抗血管生成的治療已經成為防止腫瘤再次發生以及抑制其轉移的1種新的治療途徑[7]。

在對肝臟腫瘤供血評價標準中，數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)具有金標準的意義[8]，然而采用此種檢查有著自身的局限性，費用高，對患者會造成創傷，因此不適合成為TACE手術后隨訪階段的檢查方法。CT灌注檢查方法可以通過對BF、BV、PS、ALP、PVP以及HPI等參數的檢測達到對臟器局部供血情況以及血流動力學改變等變化程度進行檢查[9-10]。CT灌注檢查方法具有諸如操作簡單、空間分別率高、無創傷等優勢。在診斷良惡性疾病的鑒別并且可以成為評價治療效果以及提示預后效果的一項重要的依據。

目前為止，恩度是1種公認的對血管具有抑制效果的藥物[11]，此種抑制劑是通過對微血管中的內皮細胞進行選擇性作用，從而抑制其發生遷移，進而對腫瘤血管的新生起到阻斷的效果，最終達到對腫瘤的轉移或增殖抑制的目的[12]。目前對內皮素抑制劑的使用方法主要有肝動脈直接灌注和靜脈滴注兩種方法，此兩種方法對PHC術后的復發以及轉移均有一定的效果。在相關的研究中發現[1]，恩度與TACE術聯合治療一般性PHC患者，其術后的CT灌注成像參數均取得良好的效果。在本次研究中，筆者選擇的研究對象為在發生PHC之前，患有乙型肝病的患者，其在肝臟環境上與未患病者存在一定差異，因此進行特殊研究。本次研究結果發現，觀察組患者術后BF、ALP、HPI參數指標與術前相比有明顯下降(P<0.05)，并且與術后對照組相比也有明顯優勢(P<0.05)。同時，我們通過對患者治療后的隨訪發現，采用聯合治療方法的觀察組患者，在術后1年內未出現肝外轉移的現象，表明內皮素抑制素恩度對腫瘤的復發和轉移具有良好的抑制作用。此結果提示觀察組的聯合治療方法可以明顯提高對腫瘤血管生成的抑制進而達到抑制腫瘤的效果。產生此種效果的原因可能有以下幾點：①由于內皮素抑制劑是由動脈內植入，從而造成局部血藥濃度較高，有利于藥效的發揮；②由于TACT手術造成了對藥物清除速度的減緩；③并且內皮素抑制劑可以對腫瘤側支循環的形成有著抑制的效果，進而為再次進行TACE手術提供了有利的條件。

[1]黃瑩，鄧鋼，郭金和，等.動脈內恩度聯合化療栓塞術治療原發性肝癌前后CT灌注成像的隨機對照研究〔J〕.臨床放射學雜志，2009,28(1)：96-100.

[2]駱俊朋.經皮肝動脈熱化療灌注聯合化療栓塞治療原發性肝癌臨床應用研究〔D〕.河南大學，2012.

[3]Huang G,Chen L.Recombinant human endostatin improves anti-tumor efficacy of paclitaxel by normalixing tumor vasculature in Lewis long carcinoma〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(8):1201-1211.

[4]Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatology,2005,42(5):1208-1213.

[5]Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:an update〔J〕.Hepatology,2011,53(3):1020-1024.

[6]Nishino M,Jackman DM,Hatabu H,et al.New response evaluation criteria in solid tumors(RECIST) guideliaes for advanced non-small cell lung cancer:comparison with original RECIST and impact on assessment of tumor response to targeted therapy〔J〕.AJR Am J Roentgenol,2010,195(3):221-228.

[7]Wang Z,Li Z.Antiangiogenic therapy combined with TACE-more beneficial therapeutic effect in HCC〔J〕.Aliment Pharmacol Ther,2010,31(10):1153-1154.

[8]張一秋，石洪成.肝細胞癌腫瘤新生血管影像學評價的研究進展〔J〕.國際放射醫學核醫學雜志，2013，37(1)：60-64.

[9]張福君，段光峰，吳月霞，等.CT灌注成像對原發性肝癌TACE治療前后的血供評價〔J〕.中國介入放射學，2008,2(4)：324-328.

[10]徐浩，楊林.原發性肝癌的CT灌注成像研究進展〔J〕.中華臨床醫師雜志(電子版)，2013,7(24)：11795-11800.

[11]張蓓蓓，高春玲.重組人血管內皮抑素對放射增敏作用的研究〔J〕.實用癌癥雜志，2013,28(5)：579-582.

[12]盛華明，沈偉生，曾潔.重組人血管內皮抑素聯合化療治療肝轉移腸癌的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2013,28(5)：521-523.

(編輯：吳小紅)

Efficacy of Hepatic Arterial Chemoembolization Combined with Endothelin Inhibitor Perfusion in the Treatment of Hepatitis B Virus Associated Hepatocellular Carcinoma

YUJie,LIYi,HEJianshe,etal.

WuhanPurenHospital,Wuhan,430081

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of hepatic arterial chemoembolization(TACE) combined with endothelin inhibitor perfusion in the treatment of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma.MethodsUpon histological or clinical diagnosis confirmed 30 cases of patients with hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma were randomly divided into the observation group treated with knead skin plastic inhibitor combined with TACE and the control group treated with TACE alone,each with 15 cases,the 2 groups of patients underwent at least 2 cycles of treatment.Blood AFP level,curative effect and adverse reaction occurrence and liver metastasis before and after treatment of the 2 groups were compared.CT perfusion parameters were compared between the 2 groups before and 1 months after operation.ResultsThere was no significant difference in efficacy,blood AFP level and adverse reaction between the 2 groups after treatment(P>0.05).Postoperative hepatic artery perfusion value(ALP),blood flow(BP),hepatic perfusion index(HPI) parameters of observation group were significantly lower than those before operation(P<0.05),and were significantly better than the control group(P<0.05).ConclusionTACE combined with endothelial calmodulin inhibitors in the treatment of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma,in postoperative CT perfusion parameters and postoperative 1 year extrahepatic metastasis rate are significantly superior to TACE alone.

Liver neoplasms;Endothelin;Chemoembolization;CT perfusion parameters

430081 湖北省武漢市普仁醫院(俞潔,李毅,何建設);441021 湖北省襄陽市中心醫院(趙娟)

趙娟

R735.7

A

1001-5930(2016)07-1117-03

2015-09-07

2016-02-07)