急性腫瘤患者右丙亞胺單藥與聯合華蟾素注射液治療對阿霉素所致相關性心臟毒性的影響

張國文

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急性腫瘤患者右丙亞胺單藥與聯合華蟾素注射液治療對阿霉素所致相關性心臟毒性的影響

張國文

目的探討惡性腫瘤患者右丙亞胺單藥與聯合華蟾素注射液治療對阿霉素所致相關性心臟毒性的影響，并對比其療效。方法選取惡性腫瘤患者166例為研究對象,隨機分為單藥組(右丙亞胺單藥，61例)、聯合用藥組(聯合應用右丙亞胺與華蟾素注射液，75例)與對照組(不予用藥處理，30例)。3組患者均采用含蒽環類藥物阿霉素的化療方案。對照組化療前不予用藥處理；單藥組化療前30 min給予注射用右丙亞胺，按與阿霉素劑量比20∶1確定右丙亞胺劑量；聯合用藥組在化療前同時給予右丙亞胺與華蟾素注射液15 ml，右丙亞胺用法用量同單藥組。結果經4個化療周期，(1)心臟毒性發生率方面：對照組53.3%，顯著高于單藥組(29.51%)、聯合用藥組(8.0%)，P<0.05；單藥組顯著高于聯合用藥組，P<0.05。(2)心電圖方面：3組病例在化療開始前心電圖均無異常改變。化療過程中右丙亞胺單藥組心電圖異常者9例(14.75%)、聯合用藥組7例(9.33%)，均顯著低于對照組22例(73.3%)；聯合用藥組的心電圖異常比例顯著低于單藥組，P<0.05。(3)CK、CK-MB、TnI方面：單藥組與對照組化療后較本組化療前顯著上升(P<0.05)；聯合用藥組化療后CK、TnI較本組化療前顯著上升(P<0.05)，CK-MB與化療前比較差異不顯著，P>0.05。化療前3組差異不顯著(P>0.05)。化療后單藥組、聯合用藥組顯著低于對照組，P<0.05；聯合用藥組顯著低于單藥組，P<0.05。(4)超聲心動圖參數LVIDD、LVISD、A/E、LVEF、FS方面：單藥組與對照組化療前、后均有顯著差異(P<0.05)，但聯合用藥組化療后較本組治療前無顯著差異(P>0.05)。化療前3患者各超聲心動圖參數均無顯著差異(P>0.05)，化療后3組間兩兩比較均有明顯差異(P<0.05)。 結論右丙亞胺與華蟾素注射液對阿霉素所致心臟毒性具有一定的保護作用，聯合用藥可明顯降低心臟毒性的發生率以及毒性程度，維持正常的心電圖、心肌酶以及心功能變化，從而增強惡性腫瘤患者對化療藥物毒副作用的耐受能力、提高腫瘤患者的治療效果。

阿霉素；華蟾素注射液；右丙亞胺；腫瘤；心臟毒性

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.07.050

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1202～1206)

阿霉素(adriamycin,ADM)是一種高效、廣譜的蒽環類抗腫瘤藥物，被廣泛用于多種惡性腫瘤如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等的化學治療中[1]，心臟毒性作用為ADM在發揮抗腫瘤作用同時帶來的毒副作用，主要表現為劑量累積性的、進展性的各種心肌病與充血性心力衰竭等，發生機制與自由基氧化損害、心肌細胞漿內鈣超載、細胞凋亡、線粒體損傷等多種機制有關[2]。右丙亞胺是公認的可以有效拮抗阿霉素等蒽環類致心臟毒性作用的藥物，保護心臟同時不干擾蒽環類藥物抗腫瘤的療效，在預防阿霉素等相關性心臟毒性方面有較大的應用價值，但存在所需劑量大，引起骨髓抑制、腎臟損害等局限性[3]。華蟾素是一種提取自傳統藥材中華大蟾蜍皮中的中藥制劑，臨床常用于抗腫瘤。少數研究表明[4]華蟾素中含有的強心苷成分可減少心肌中阿霉素的蓄積，從而減輕阿霉素的心臟毒性作用。為了尋求能夠更有效針對阿霉素所致心臟毒性的藥物防治方案，我們分別采用右丙亞胺單藥與聯合華蟾素注射液治療惡性腫瘤患者阿霉素相關性心臟毒性作用并對比其療效。現將研究過程報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取我院腫瘤科2013年6月至2014年6月收治的166例惡性腫瘤患者為研究對象，惡性腫瘤診斷均有明確病理學或細胞學診斷依據，包括乳腺癌42例，肺癌48例，胃癌32例，急性白血病24例，淋巴瘤20例。所有患者均需進行含阿霉素的化療方案。將所有研究對象隨機分為單藥組(右丙亞胺單藥，61例)、聯合用藥組(聯合應用右丙亞胺與華蟾素注射液，75例)與對照組(不予用藥處理30例)。聯合用藥組75例，男性40例，女性35例；年齡31～69歲，平均(48.3±5.4)歲；腫瘤類型：乳腺癌19例，肺癌22例，胃癌14例，急性白血病11例，淋巴瘤9例；ADM累積劑量達250～350 mg/m213例，351～450 mg/m257例，451～550 mg/m25例。單藥組61例，男性33例，女性28例；年齡30～66歲，平均(47.6±4.9)歲；腫瘤類型：乳腺癌13例，肺癌18例，胃癌13例，急性白血病9例，淋巴瘤8例；ADM累積劑量達250～350 mg/m211例，351～450 mg/m246例，451～550 mg/m24例。對照組男性18例，女性12例；年齡31～68歲，平均(47.3±4.9)歲；腫瘤類型：乳腺癌10例，肺癌8例，胃癌5例，急性白血病4例，淋巴瘤3例；ADM累積劑量達25～350 mg/m28例，351～450 mg/m220例，451～550 mg/m22例。3組病例在性別、年齡、腫瘤類型、ADM用量等資料方面差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2選擇標準

符合惡性腫瘤的病理學或組織學診斷；年齡<70歲，病情穩定，預計生存時間3月以上；首次使用蒽環類藥物化療，距上次化療周期1月以上；血常規、肝腎功能、心肌酶、心電圖檢查無異常，既往無器質性心臟疾病史；排除心、肺、肝、腎等嚴重功能不全者；告知治療方案，簽署知情同意書。

1.3治療方法

3組病例均采用含蒽環類藥物阿霉素的化療方案，相同腫瘤類型者化療方案相同(乳腺癌CEF方案，肺癌CAP方案，胃癌FAMTX方案，急性白血病DAT方案，淋巴瘤CHOP方案)，3周為1個化療周期，化療4個周期。①對照組化療前不予用藥處理。②單藥組在每次化療前30 min先給予注射用右丙亞胺，按與阿霉素劑量比20∶1確定右丙亞胺劑量，采用專用的溶媒乳酸鈉溶液配置，再用0.9%氯化鈉溶液進一步稀釋至200 ml，于30 min內快速靜脈輸注后即給予阿霉素。③聯合用藥組在化療前同時給予右丙亞胺與華蟾素注射液，右丙亞胺用法用量同單藥組，華蟾素劑量15 ml，于5%葡萄糖溶液500 ml稀釋后緩慢滴注，每天1次，7 d為1個療程，每個化療周期用藥1個療程。化療期間注意給予止吐、升白細胞等對癥支持治療。

1.4觀察指標

①2組病例在每次化療前均行常規12導聯心電圖檢查，并于阿霉素化療后1 d、3 d、7 d復查心電圖，觀察心率與心律的變化、ST-T段改變、期前收縮、房室或束支傳導阻滯、QRS低電壓等異常心電圖改變，記錄3組病例化療過程中發生心電圖異常的例數；②檢測3組病例在化療4周期前后的心肌酶，包括肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白(TnI)的變化情況；③化療前后行超聲心動圖檢查，采用飛利浦IE33心臟彩超檢測儀，頻率7.5 HZ，檢測左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVIDD)、左心室收縮末期內徑(LVISD)、舒張早期與晚期左心室充盈速度比值(A/E)、短軸縮短率(FS)，各指標參數取連續3個心動周期的平均值。

1.5心臟毒性評價標準

參照WHO制定的抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分度標準[5]將心臟毒性分度為0級：正常；Ⅰ級：無胸悶胸痛、心悸等癥狀，有竇性心動過速等異常心臟征象；Ⅱ級：有相關癥狀與心功能不全表現，偶發早搏但無需治療者；Ⅲ級：有明顯癥狀與心功能不全表現，頻發早搏，經治療后緩解；Ⅵ級：有嚴重癥狀與心功能不全表現，室性心律不齊或心力衰竭等，經治療無緩解。

1.6統計學方法

2　結果

2.13組病例化療后的心臟毒性情況

經4個化療周期后，3組病例的心臟毒性發生率分別為對照組53.3%(16/30)，單藥組29.5%(18/61)、聯合用藥組8.0%(6/75)。單藥組、聯合用藥組與對照組比較，差異有統計學意義(χ2=3.670、6.584，P<0.05)；單藥組與聯合用藥組比較，差異有統計學意義(χ2=5.126，P<0.05)。見表1。

表1　3組患者化療后的心臟毒性分級

2.23組患者的心電圖變化

3組患者在化療開始前心電圖均無異常改變。化療過程中右丙亞胺單藥組心電圖異常者9例(14.75%)、聯合用藥組7例(9.33%)、對照組22例(73.3%)。單藥組、聯合用藥組的心電圖異常發生率顯著低于對照組(χ2=8.193、10.316，P均<0.05)；聯合用藥組的心電圖異常發生率顯著低于單藥組(χ2=4.284，P<0.05)。見表2。

表2　3組患者化療后的心電圖變化情況/例

2.33組患者化療前后的心肌酶變化情況

3組患者在化療后的心肌酶較化療前均有所上升，單藥組與對照組的化療后CK、CK-MB、TnI較化療前顯著上升(P<0.05)，聯合用藥組化療后的CK、TnI較化療前顯著上升(P<0.05)，CK-MB與化療前比較差異不顯著(P>0.05)。3組患者間相比較，化療前3組的CK、CK-MB、TnI差異不顯著(P>0.05)，化療后單藥組、聯合用藥組顯著低于對照組(P<0.05)，聯合用藥組顯著低于單藥組(P<0.05)。見表3。

表3　3組患者化療前后的心肌酶變化比較±s)

2.43組患者化療前后的超聲心動圖參數比較

單藥組與對照組化療前后的LVIDD、LVISD、A/E、LVEF、FS的差異均有統計學意義(P<0.05)，聯合用藥組化療后的LVIDD、LVISD、A/E、LVEF、FS較治療前無顯著差異(P>0.05)。化療前3組患者各超聲心動圖參數均無顯著差異(P>0.05)；化療后3組間兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4　3組化療前后超聲心動圖參數比較±s)

3　討論

以阿霉素(ADM)為代表的蒽環類藥物是臨床上常見的抗腫瘤藥物，因其抗瘤譜廣、作用強、效果明顯，蒽環類藥物為基礎聯合其他化療藥物可作為一線化學治療的標準方案[6]，在多種實體腫瘤以及惡性血液病的治療過程中發揮了不可或缺的作用。蒽環類藥物在應用時會造成脫發、胃腸道反應、骨髓抑制以及心臟毒性等一系列不良反應，其中心臟毒性作用最為嚴重，首次使用蒽環類藥物即可出現進展的不可逆性的心臟受損[7]。阿霉素導致心臟毒性作用的機制主要為自由基氧化學說，即藥物在代謝過程中產生自由基與超氧化物，引起線粒體與內質網脂質發生過氧化，對心肌細胞造成強烈損傷；另外ADM通過激活肌漿網與線粒體的Ca2+向胞質內釋放、影響膜滲透性誘導胞外Ca2+內流等途徑，提高胞內的Ca2+濃度，導致心肌細胞鈣超載而影響心肌纖維的興奮偶聯作用；還有ADM觸發心肌凋亡以及線粒體損傷等其他機制[8-9]。即使近年來已有推薦的低劑量化療方案，但相關報道[10]應用蒽環類藥物在最大累積量下限時即可發生相當比例的心臟毒性反應，阿霉素累積量在50 mg/m2時即可發生左室功能障礙，這與個體對藥物的易感性存在差異有關。心臟毒性作用從輕度的心律不齊到嚴重的甚至致死的心肌病、心肌梗死、心力衰竭，出現心電圖異常、血清心肌酶升高、心功能不全等表現，且心臟損害隨化療時間或藥物累積劑量呈不可逆轉的進行性加重，因此，惡性腫瘤患者在化療過程中做好對阿霉素等蒽環類藥物所致心臟毒性作用的防治措施尤為重要。

針對ADM心臟毒性作用的發生機制，臨床在應用ADM同時會聯合應用其他防護藥物，包括抗氧化劑維生素E，自由基清除劑如輔酶Q10、還原型谷胱甘肽、右丙亞胺，以及鈣離子拮抗劑、細胞凋亡抑制劑等[11]，其中，右丙亞胺是目前唯一上市的有效防護阿霉素心臟毒性作用的藥物，有較明顯的心臟保護作用。右丙亞胺發揮心臟保護作用的機制在于一方面右丙亞胺在細胞內的水解產物ADR-925對各種金屬離子具有較強的絡合作用，可以絡合蒽環鐵螯合物中的Fe3+，從而降低蒽環類藥物代謝產生的自由基水平與脂質過氧化產物濃度，另一方面右丙亞胺可通過調節拓撲異構Ⅱ、抑制心肌細胞凋亡過程來避免心肌的病理損傷[12]。在本研究中，對比應用右丙亞胺組與未給予用藥處理的空白對照組，右丙亞胺組的心臟毒性發生比例、心電圖異常發生比例，以及心肌酶的升高程度、超聲心動圖相關參數的改變均顯著低于對照組(P<0.05)，這說明右丙亞胺對阿霉素致心臟毒性作用方面發揮了一定療效，具有較為明顯的保護心臟毒性作用。陳銳等[13]利用超心動圖來評價右丙亞胺對心臟毒性的防治作用，發現右丙亞胺組的LVEF、E/A、Tei變化與柔紅霉素化療前相比較差異無統計學意義(P>0.05)，表明右丙亞胺對蒽環類化療藥物的心臟損害有一定保護作用，提高了腫瘤患者對化療藥物毒副作用的耐受性，有利于下一化療周期的過渡。

近年來中藥預防蒽環類藥物所致心臟毒性有了一定進展，部分研究已達到分子水平，多種中藥注射液應運而生。華蟾素注射液為傳統中藥材中華大蟾蜍皮及腺體分泌物加工制作后的中藥制劑，功效清熱解毒、軟堅散結、消癥化瘀、殺蟲止痛等。現代藥理學表明[14]華蟾素具有調節免疫從而增強機體抗腫瘤能力、誘導腫瘤細胞凋亡與分化、抑制腫瘤細胞增值周期等作用，臨床常用于輔助其他手段治療多種腫瘤性疾病。華蟾素的生物活性成分中含有甾類強心苷，相關動物實驗表明[15]強心苷可減少家兔心肌細胞中阿霉素的蓄積從而保護心臟受損，因此有研究推測華蟾素能夠拮抗阿霉素的心臟毒性作用。劉宏杰等[16]將華蟾素與阿霉素同時給藥于SD大鼠，發現應用華蟾素明顯升高了血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低了脂質過氧化物MDA與乳酸脫氫酶(LDH)水平，且心臟組織形態與阿霉素應用前無明顯變化，因此認為華蟾素有與右丙亞胺相似的保護心臟毒性、改善心臟病理損害的作用，其發揮作用的機理在于增加機體抗氧化酶如SOD的活性來清除蒽環類藥物所產生的自由基、減少脂質過氧化物含量，從而避免自由基對心肌細胞的損害。我們在研究中發現將右丙亞胺與華蟾素注射液聯合應用于惡性腫瘤患者的含阿霉素化療過程中，心臟保護作用較單用右丙亞胺者有更好的效果，主要表現在聯合用藥組的心臟毒性發生比例(8.0%)顯著低于單藥組(29.51%)(P<0.05)，且聯合用藥組發生心臟毒性的6例患者中心臟毒性分級4例Ⅰ級，2例Ⅱ級，心臟毒性程度較單藥組(Ⅰ級7例，Ⅱ級10例，Ⅲ級1例)更低；聯合用藥組的心電圖異常比例(9.33%)顯著低于單藥組(14.75%)，聯合用藥組心肌酶CK、CK-MB、TnI與心動超聲參數LVIDD、LVISD、A/E、LVEF、FS在化療前后的變化程度均顯著小于單藥組(P<0.05)。聯合用藥表現出較單用右丙亞胺更好的療效，這與華蟾素注射液與右丙亞胺在機制上均為抗自由基氧化作用來阻止心肌細胞的損傷、因此在心臟保護上具有協同增效作用有關。另有研究表明[17]華蟾素注射液因其顯著的抗腫瘤、調節免疫功能更有助于惡性腫瘤患者對抗腫瘤，既能避免阿霉素化療藥物所致的心臟毒性、提高患者耐受力，又能增強化療藥物抗腫瘤的療效。

綜上，右丙亞胺與華蟾素注射液對阿霉素所致心臟毒性均有一定的保護作用，聯合用藥可明顯降低心臟毒性的發生率以及毒性程度，維持正常的心電圖、心肌酶以及心功能變化，從而增強惡性腫瘤患者對化療藥物毒副作用的耐受能力、提高腫瘤患者的治療效果。

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(編輯：甘艷)

·經驗交流·

Influences of Dexrazoxane Monotherapy Combined with Huachansu Injection on Adriamycin Induced Cardiotoxicity in Malignant Tumor Patients

ZHANGGuowen.

SouthernYunnanHongheCentralHospital,Honghe,661000

ObjectiveTo study the effect of dexrazoxane single medicine and Huachansu injection on adriamycin induced cardiotoxicity in malignant tumor patients,and compare the efficacy.Methods166 patients with malignant tumor were randomly divided into single drug group(dexrazoxane single medicine,31 cases),combination group(dexrazoxane and Huachansu injection,75 cases) and the control group(no drug treatment,30 cases),the 3 groups all received chemotherapy regimens with anthracycline-based drugs adriamycin.The control group was not treated with medication treatment before chemotherapy.Single drug group 30 min before chemotherapy was given dexrazoxane injection,dexrazoxane dose compared with adriamycin dose was 20∶1,combination group before chemotherapy was give dexrazoxane and Huachansu injection 15 ml,dexrazoxane dose usage was the same as single drug group.ResultsAfter 4 cycles of chemotherapy,(1) cardiac toxicity ratio was 53.3% in the control group,which was significantly higher than that of single drug group(29.51%)and combination group(8.0%),P<0.05,cardiac toxicity ratio of single drug group was significantly higher than that of combination group,P<0.05.(2)electrocardiogram of the 3 groups had no abnormal changes before the chemotherapy,during chemotherapy process dexrazoxane single medicine group had 9 abnormal cases(14.75%) of electrocardiogram,combination group had 7 cases(9.33%),which was significantly lower than that of the control group,22 cases(73.3%).Electrocardiogram abnormal ratio of combination group was significantly lower than that of single medicine group,P<0.05.(3)CK,CK-MB,TnI of single medicine group and the control group after chemotherapy significantly increased(P<0.05);CK,CK-MB,TnI of combination group after chemotherapy significantly increased(P<0.05),CK-M

B had no significant difference compared with before treatment,P>0.05,the 3 groups before chemotherapy had no significant difference(P>0.05),after chemotherapy,single,medicine group and the combination group was significantly lower than the control group,P<0.05,the combination group was significantly lower than that of single drug group,P<0.05).(4) echocardiography parameters LVIDD,LVISD,A/E,LVEF,FS of single medicine group and the control group before and after chemotherapy had significant difference,P<0.05,the combination group after chemotherapy before treatment had no significant difference(P>0.05).The 3 groups before chemotherapy in echocardiography parameters had no significant difference(P>0.05),after chemotherapy the 3 groups were significantly different(P<0.05).ConclusionDexrazoxane and Huachansu injection for cardiac toxicity caused by adriamycin has certain protective effect,the combination group can obviously reduce the incidence of cardiac toxicity and toxic level,maintain normal electrocardiogram,myocardial enzymes and the change of cardiac function,increase tolerance of patients with malignant tumor to side effects of chemotherapy drug,improve the efficacy of the treatment of patients with tumor.

Adriamycin;Huachansu injection;Dexrazoxane;Tumor;Cardiac toxicity

661000 云南紅河州滇南中心醫院(個舊市人民醫院)

R730.53

A

1001-5930(2016)07-1202-05

2015-09-01

2016-03-21)