老年人抗凝及抗血小板治療與監測

王吉　駱雷鳴

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老年人抗凝及抗血小板治療與監測

王吉駱雷鳴

王吉　教授

中國≥60歲的老年人已達2.12億,預測2050年將達4.8億。老年人多患有動脈粥樣硬化,血管舒縮功能不良和凝血機制障礙。抗凝是防治靜脈血栓、老年房顫以及血管介入圍手術期用藥的首選,而抗血小板則是防治動脈血栓的主導[1]。血小板反應的多樣性及抗凝、抗血小板藥物的抵抗,加上老年患者常伴有多系統疾病,影響藥物吸收與代謝,導致老年人用藥更為復雜。因此熟悉老年人常用抗凝抗血小板藥物,對降低心腦血管疾病發病率及減少并發癥意義非常重大。

1　抗凝藥物

老年人是心房顫動(房顫)及血栓栓塞事件的高危人群,房顫時伴隨著凝血因子水平升高、血小板活性增高及內皮功能損害等高凝狀態,明顯增加血栓栓塞事件的風險,但口服抗凝藥的同時能增加出血風險,年齡≥75歲更是出血獨立的危險因素,抗凝治療時應謹慎[2-3]。抗凝藥物可簡單分成凝血酶間接抑制劑和凝血酶直接抑制劑。

1.1凝血酶間接抑制劑主要通過與抗凝血酶結合使凝血酶滅活或抑制凝血酶生成而達到抗凝作用。包括普通肝素、低分子肝素及華法林等。

1.1.1普通肝素、低分子肝素:普通肝素主要是通過增強血漿中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的活性,進而抑制凝血酶及其他凝血因子。常用普通肝素有肝素鈉和肝素鈣2種制劑,直接靜脈注射可立即起效,皮下注射在20～60 min內起效,3～4 h后凝血時間恢復正常。出血為治療中最常見和最主要的并發癥,老年、心功能不全、肺功能不良等有一定影響。血小板減少(HIT)常發生于應用普通肝素2 d至2周。腎功能不全患者不需減量,要嚴密監測APTT并保持在正常值2倍左右以及活化凝血時間(ACT)在480～600 s之間,魚精蛋白中和肝素后,應使ACT恢復到80～120 s,對高危人群應監測血小板計數[1]。

低分子肝素(LMWH)是肝素的有效片段,對凝血因子Ⅹa的抑制作用強于抗凝血酶活性,對血小板聚集功能的影響較普通肝素小,較少發生出血并發癥,半衰期長達3～5 h。依諾肝素通過與ATⅢ結合,催化滅活凝血因子Ⅱa、Xa、IXa、XIa和XⅡa,其中主要通過抑制Xa發揮抗凝作用;人工合成的磺達肝癸鈉,增強了(大約300倍)ATⅢ對因子Xa原來的中和活性,不影響活化部分凝血活酶時間(APTT)、活化凝血時間(ACT)、凝血酶原時間(PT)及國際標準化比值(INR),也不影響出血時間或纖溶活性。LMWH安全性較好,常無需嚴密監測,用量過大亦導致出血,必要時監測Ⅹa;LMWH主要通過腎臟排泄,老年人應在一定程度上監測肌酐清除率[4]。

1.1.2香豆素類口服抗凝藥:華法林(warfarin)是維生素K拮抗劑,干擾肝臟合成依賴于維生素 K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,從而抑制血液凝固。抗凝作用時間一般發生在服藥后24 h內,抗凝峰值為72～96 h,因而華法林不能單獨應用于急性抗栓治療,停藥后凝血功能的恢復也需數日,INR通常維持在2～3之間并穩定后每月監測1次,老年人INR維持在1.6～2.5較為安全有效[5]。許多食物和藥物對華法林有干擾,個體差異大,導致華法林“治療窗窄”,西酞普蘭、恩他卡朋和舍曲林等有增強作用,巰唑嘌呤、利巴韋林和曲唑酮等有抑制作用,血小板抑制劑與華法林有協同作用。

1.2凝血酶直接抑制劑(direct thrombin inhibitors,DTIs)DTIs包括直接作用于凝血酶的活性部位以及同時作用于凝血酶的活性部位和底物識別部位2類藥物。

1.2.1利伐沙班(rivaroxaban):口服吸收好,生物利用度60%～80%,結合Xa因子的活性部位緊密、可逆、抑制作用強,起效時間2.5～4 h,半衰期5～9 h。對PT、APTT和抗Xa因子試驗(Heptest)有劑量依賴性,但不推薦用于評估利伐沙班的藥效,目前尚無校準的標準。利伐沙班經肝和腎清除,部分經CY3A4代謝,也是P糖蛋白的底物。肌酐清除率為15～29 ml/min時慎用,<15 ml/min時禁用。不推薦利伐沙班與其他抗凝劑聯合應用,與抗血小板藥、非甾體抗炎藥物等一起應用時要慎重[6]。

1.2.2達比加群酯(dabigatran):屬于新型人工合成的非肽類凝血酶抑制劑,酸性環境吸收后,很快轉變成達比加群,生物利用度僅5%～6%,起效時間2 h。通過競爭可逆性地與凝血酶特異性位點結合,抑制纖維蛋白原裂解、血栓形成,抑制游離的、結合的凝血酶,以及凝血酶誘導的血小板聚集,一次給藥半衰期為8 h,連續給藥達17 h。達比加群酯是P糖蛋白的底物,與其他P糖蛋白抑制劑或非甾體抗炎藥物合用時,會增加出血風險。無需常規檢測其抗凝作用,必要時測量APTT和血漿達比加群水平濃度[7]。主要經腎臟原形代謝(80%),糞便排泄6%,注意治療期間的肝損害,中等腎功能損害時減量,明顯腎功能損害時禁忌,老年患者(>75歲)或中度腎損害者,至少每年復查1次腎功能。

1.2.3阿加曲班(argatroban)：是人工合成的直接凝血酶抑制劑,極低濃度時即可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。可逆、起效快,無需其他輔助因子參與,停藥后很快恢復,即使過量也能很快自然恢復凝血功能,停藥后APTT在2～4 h內恢復到正常,半衰期39～51 min,不受年齡、性別和腎功能的影響,聯合用藥不需調整劑量[8]。不良反應常見的有噯氣、嘔吐、食欲減退、腹痛等。主要通過肝臟清除,適用于腎功能損傷及依賴血液透析的終末期腎病患者。阿加曲班因價格較高影響了它的臨床應用。

1.2.4比伐盧定(bivalirudin)：是合成的20肽水蛭素衍生物,與血栓上和游離凝血酶的催化位點和陰離子外圍識別位點特異性的結合,作用短暫且可逆,出血的發生率較低,半衰期為35～40 min,作用很快消失[9]。比伐盧定可延長劑量和濃度依賴的ACT、APTT、凝血酶時間(TT)和PT,但不會影響正常的血小板功能。可安全應用于腎功能不全者,能夠顯著降低出血并發癥。臨床上多用于冠脈介入治療及冠脈介入時腔內治療及肝素誘導的血小板減少癥、血栓綜合征的治療等。

2　抗血小板聚集藥物

抗血小板治療有助于減少老年人心腦血管臨床不良事件的發生。抗血小板藥物可通過不同途徑阻斷血小板的活化和聚集,臨床常用的主要有環氧化酶抑制劑、二磷酸腺苷受體拮抗劑、血小板糖蛋白(glycoprotein,GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑以及其他幾種新型抗血小板藥物[10]。具體作用機制已有付士輝[11]另行撰寫專題稿件。

3　抗凝、抗血小板藥物的安全性監測

隨著抗凝、抗血小板藥物的廣泛應用和聯合用藥,不良反應隨之增加,最常見的是出血。臨床常檢測APTT、PT、TT、FIB、vWF、Anti-Xa、Anti-Ⅱa、TFPI、PLT、Hb、Fbg、D-D等分析機體凝血功能。服用新型口服抗凝藥均需每年評估腎功能,中度以上腎功能不全的患者應更為頻繁,不推薦用于嚴重腎功能不全的患者[12-19]。針對血小板基因多態性CYP2C19基因型檢測有一定局限性,可對存在高血栓風險的患者聯合進行傳統光電比濁法和新型快速血小板功能檢測。血栓彈力圖(TEG)在預示出血傾向中的精確率(87%)高于活化的凝血時間(30%)和凝血圖(51%),其結果受血小板功能、凝血因子、天然抗凝因子和纖溶影響[20]。VerifyNow快速血小板功能分析儀敏感性及特異性較好,獲得結果快(1 min),可床旁監測。測量血小板收縮力(PCF)提供了纖維蛋白/細胞網物理結構的一個量度[21]。由于各種檢測方法均存在一定缺陷,而老年人疾病多,藥品使用繁多，因此更需要在遵循指南和了解循證依據的基礎上,充分做好藥物療效和安全性的綜合評價,實施個體化的治療方案,獲得最大化的臨床獲益。

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100048北京市,中國人民解放軍海軍總醫院干部保健科

R 543.31

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.005

2016-01-15)