腸道菌群差異與健康的研究進展*

羅 再， 曾巨丹， 馮琛卓

(杭州師范大學醫學院，浙江杭州310036)

腸道菌群差異與健康的研究進展*

羅 再， 曾巨丹， 馮琛卓△

(杭州師范大學醫學院，浙江杭州310036)

腸道菌群;健康

自人類微生物組計劃啟動以來，研究發現人體腸道內存在有1 000多種共生菌，主要包括Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteria等菌門［1］，它們寄居在腸道的不同部位，通過特有的菌群結構、菌群活動、代謝產物等來影響機體的新陳代謝，維持機體內環境穩態［2］。它們相對穩定，卻又受到年齡、遺傳背景及生活環境的影響，在數量、結構、菌群豐度及生理狀態方面表現出明顯的差異。近年來，腸道菌群的差異受到國內外研究者的廣泛關注，相關研究證明［1-3］，腸道菌群與肥胖、免疫相關疾病、癌癥等疾病密切相關，不同個體之間腸道菌群的差異不僅造成宿主不同的生理狀態，而且還會通過影響5-HT的產生來影響宿主的精神狀態。同時，這種差異也提示了在疾病治療、康復等方面，應存在個性化的營養和藥物治療策略。本文就近年來腸道菌群差異相關的影響因素及其對機體的影響做一綜述。

1 腸道菌群個體差異的影響因素

1.1 宿主基因型 腸道菌群結構差異與宿主基因型有明顯的關聯。Dobson等［4］通過P因子誘導產生具有單核苷酸多態性的果蠅，經全基因組學分析證實了其基因多樣性決定其主要腸道菌群的數量，包括α-Proteobacteria菌綱和Firmicutes菌門。Carmody等［5］利用缺乏MyD88、NOD2、ob/ob和Rag1的近交系小鼠，分別給予高脂高糖和低脂高植物多糖飲食，通過布雷柯蒂斯聚類分析發現，在同一飲食環境中，不同基因型小鼠的菌群存在顯著差異。Spor等［1］通過測量同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的遺傳率以及Goodrich等［6］對雙胞胎糞便樣本的微生物進行基因測序，均發現同卵雙胎胞微生物豐度的相似性明顯高于異卵雙胞胎。并且Goodrich等［6］通過對雙胞胎的腸道菌群的比較發現一種高度可遺傳的細菌——Christensenellaceae，該菌種與其它可遺傳細菌及產甲烷古生菌形成共生網絡，影響宿主的新陳代謝。

1.2 飲食 飲食是我們人體維持正常運作的重要保證，而飲食與我們腸道菌群的種類、豐度和組成息息相關。De Filippo等［7］研究發現，素食者與雜食者腸道菌群區別較大，雜食者腸道菌群中Bacteroidetes為優勢菌門，而素食者中Prevotella菌屬明顯較豐富。通過改變小鼠食物的營養成分，發現特定腸道菌顯著增加或減少，如Prevotella菌屬，該菌被認為與骨髓炎、關節炎等炎性疾病有關。另外，Clarke等［8］研究證明，飲食時間也會導致腸道菌群的變化，限時飲食可減少腸道內與肥胖相關的微生物，規律的飲食能讓小鼠腸道菌群的晝夜周期性變化重新建立起來。David等［9］則進一步用實驗證明了可以通過短時(5 d左右)飲食改變，來快速調節腸道菌群組分，使腸道菌群快速適應飲食變化。同樣，腸道菌群也會通過腦腸軸來影響我們的飲食方式［10］。因此，飲食與腸道菌群兩者相互作用，相輔相成。

1.3 年齡 年齡會影響腸道菌群結構上新的平衡的建立，腸道菌群變化可作為宿主衰老及相關炎癥反應加強的早期預警信號。腸道菌群隨年齡增長逐漸發生變化，胎兒時期幾乎無菌［11］，但國內有研究發現孕婦的腸道菌群可能與胎兒先天性心臟病的發生有關，其具體機制未明［12］。幼兒時期需氧菌先在腸道定植，而后因為厭氧環境形成，厭氧菌逐漸占據優勢［13］。成年后菌群趨于穩定，老年時期腐敗菌比例增加［14］。因此，研究年齡影響腸道菌群的機制，有助于我們利用腸道菌群減少衰老過程中疾病的發生，減緩衰老的進程，最終達到延長壽命的目的。

1.4 其它 此外，抗菌藥物對腸道菌群也有一定的影響，Card等［15］曾報道環丙沙星和克林霉素等抗菌藥物可分別降低腸道菌群中的Escherichia Coli菌種和Leptotrichia菌屬的豐度。而生活環境對腸道菌群的組分的影響同樣也不容忽視，Martinez等［16］通過選取來自巴布亞新幾內亞和美國的成人糞便，結果發現巴布亞新幾內亞人糞便中的差異更大，而且美國人缺少的近50種腸道菌群恰好是巴布亞新幾內亞人的核心腸道菌群，說明生活環境和生活方式對腸道菌群組分有重要影響。

2 腸道菌群個體差異對機體的影響

2.1 結直腸癌(colorectal cancer，CRC) 據世界衛生組織統計，CRC已成為世界第三大常見惡性腫瘤，CRC包括結腸癌和直腸癌。隨著我國城市化進程和人口老齡化的加劇，我國的CRC發生率不斷上升。至此，近年來腸道菌群與CRC的關系備受關注。Marchesi等［17］和Wang等［18］通過對比正常人和CRC患者腸道菌群組分，發現后者Bacteroides菌屬、Porphyromonas菌屬、Escherichia菌屬、Enterococcus菌屬、Campylobacter菌屬比例顯著上升，而產丁酸鹽類菌屬Faecalibacterium和Roseburia比例顯著下降。這些比例上升的菌屬可能是通過產生毒力因子(包括毒素和基因產物)促進腫瘤的發生，例如Bacteroides fragilis菌種的亞型——產腸毒素的Bacteroides fragili (ETBF)，不僅可通過分泌B.fragilid毒素(BFT)引起腸道的炎癥腹瀉，而且可以介導結腸的信號轉導與轉錄激活子3(Stat3)并通過白細胞介素(IL)-23激活Th17細胞，Stat3和Th17在炎性腸道中誘發結直腸癌的發生［19］。而這些比例下降的菌屬可能是保護腸道屏障的菌群，它們通過發酵分解纖維素等復雜的碳水化合物為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，如丁酸，而丁酸已被證明能抑制炎癥反應，抑制癌細胞生長，促進癌細胞凋亡［20］。以上研究表明，機會致病菌不同程度繁殖和益生菌不同程度減少所形成的腸道菌群的差異，與結直腸癌的發生發展密切相關。

此外，也有相關研究證明［21］，由于腸道菌群的復雜性和多樣性導致CRC發病的特定菌群不盡相同，造成不同CRC患者體內腸道菌群存在差異。因此，不是某種特定的菌群引起CRC，與CRC相關的某種特定菌群并不存在于所有CRC患者。

2.2 衰老 縱觀人類發展進程，延緩衰老始終是一個人類迫切追求的目標。衰老的特征是生理完整性的進行性損傷，進而導致機體功能的損傷，提高死亡風險。近年來，衰老與腸道菌群的關系成為了研究熱點。Zhang等［22］在低脂飲食(low-fat diet，LFD)小鼠模型中發現，在LFD小鼠的衰老進程中伴隨著腸道菌群改變，其中包括Firmicytes菌門比例下降和Bacteroidetes菌門比例上升，雖然不同小鼠發生變化的菌門相同，但是具體涉及的菌科及菌屬卻存在差異，在LFD小鼠中發現Allobaculum菌屬比例下降和Bacteroidaceae菌科比例上升，而限制飲食的LFD小鼠中除了Allobaculum菌屬和Streptococcaceae菌科的比例下降，還有Lactobacillus菌屬和Porphyromonadeceae菌科的比例上升，該實驗最終結果顯示限制飲食的LFD小鼠的壽命更長。這些比例上升的菌屬對機體可能具有延緩衰老的作用，例如 Lactobacillus spp，可以抑制病原菌黏附，防止病原菌破環腸道屏障，減少炎性細胞因子的分泌［23］;而這些比例下降的菌屬對于機體可能具有促進衰老的作用，例如Streptococcaceae菌科的某些菌株可以在腸道引起輕度炎癥，為癌癥等疾病的發生提供基礎［24］。Biagi等［25］報道也說明了改變體內益生菌的豐度和數量，可能是延長壽命的一種方式。這是由于體內的益生菌，如Lactobacillus和Bifidobacterium菌屬，可通過改善結腸粘膜環境、下調炎癥相關疾病基因的表達等機制參與抗炎，在預防和治療年齡相關疾病中發揮一定作用;同時益生菌也可提高免疫功能，預防和減輕便秘及Clostridium difficile菌種引起的痢疾等疾病。

這些研究表明菌群可以通過促進或抑制炎癥免疫應答而使機體代謝紊亂，從而使宿主年齡相關疾病的發病率升高，而這些特定腸道菌群的個體差異的存在，可能是造成個體衰老差異的原因之一。

2.3 肥胖 據世界衛生組織2014年統計，全球約有19億超重者，6億肥胖者，肥胖是當今公眾健康的重要威脅之一。近年來，研究發現肥胖與慢性炎癥、腸道菌群失調有關。Fei等［26］從肥胖患者中分離出了Enterobacter cloacae菌種，經過個性化的營養和藥物治療，肥胖患者體重顯著減輕。隨后又將分離出的Enterobacter cloacae接種到無菌小鼠體內，1周便出現了胰島素抵抗和肥胖的癥狀，這可能是因為Enterobacter cloacae通過提高血清內毒素含量和加重炎癥反應而引起。Amandine等［27］在肥胖者與正常人的腸道菌群中，分離出黏液素降解細菌——Akkermansia muciniphila菌種，該菌種在肥胖者的比例小于正常人，而研究證明了該菌不僅能通過增加腸道內的內源性大麻酚類的水平來影響炎癥和腸道肽類分泌，也能逆轉高脂飲食引起的代謝紊亂疾病，如肥胖和胰島素抵抗等。上述研究說明了某種特定菌種在不同個體中的差異可能會直接影響個體的肥胖程度。Cotillard等［28］和Le Chatelier等［29］均采用定量宏基因組學來研究腸道菌群差異與飲食干預后臨床生化參數之間的關系及對腸道菌群豐度進行評價，發現腸道菌群豐度低者易出現肥胖相關的代謝紊亂、胰島素抵抗等。此外，研究［29］還發現在富含Bacteroidetes菌門及Ruminococcus菌屬的個體中，胰島素抵抗、代謝性紊亂及慢性炎癥的發生率高。這些研究說明了個體菌群豐度的差異會影響個體發生肥胖的概率。

已有研究在小鼠模型上證實［30］靈芝提取物可通過改變小鼠腸道菌群各組分的比例來治療肥胖，甚至通過消除腸道菌群來避免肥胖的發生［31］。因此，考慮到腸道菌群的差異，在控制和治療肥胖時應注重個性化營養及治療。

2.4 免疫功能 免疫功能是機體對外界環境刺激所作出反應的能力，當免疫功能紊亂時，可導致機體出現各種疾病。研究證實，免疫相關疾病與腸道菌群相關，其中具有代表性是炎癥性腸?。?2］。Belkaid等［33］研究發現腸道菌群可以通過誘導和保護已激活的調節性T細胞(regulatory T cells，Treg)，從而在宿主免疫系統的激活、級聯反應等過程中發揮重要作用，而腸道菌群的差異也會影響Treg的功能。Stefka等［34］發現Fusobacterium菌屬可以通過調節固有淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)的功能和黏膜通透性來防止食物過敏。因此，缺乏Fusobacterium菌屬，易好發食物過敏。Franchi等［35］研究證明腸道菌群，如Salmonella菌屬，可調節固有免疫細胞，有助于MyD88依賴性腸固有巨噬細胞產生前IL-1β，在腸道感染時這些巨噬細胞可將前IL-1β轉化為IL-1β，進行快速免疫應答。Lukens等［36］進一步證明了IL-1β與骨髓炎有直接關系，他們通過構建攜帶有Pstpip2致病基因的慢性復發性多病灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)小鼠模型，并用飲食調節抑制Prevotella菌屬增殖，使IL-1β水平明顯降低，結果患骨髓炎小鼠的數量大大減少，從而進一步證明了IL-1β與骨髓炎有直接關系。Bergsbaken等［37］發現口腔感染Yersinia pseudotuberculosis菌種后，可導致腸道黏膜固有層分化出兩種CD8+抗原特異性不同的組織原位記憶T細胞，而這些細胞對控制感染有重要作用。在人類微生物組項目［2］中也證實了腸道菌群的差異可造成不同個體免疫功能差異。Yilmaz等［38］在小鼠實驗中發現，寄居在腸道的部分菌群，如Escherichia coli菌種，可產生α-半乳糖苷酶，誘導相關抗α-半乳糖苷酶抗體酶的產生，激活補體系統級聯放大，迅速阻止蚊蟲叮咬引起的瘧原蟲在血液中的傳播，發揮與疫苗類似的效果。Trompette等［39］在小鼠實驗中發現，腸道菌群中Firmicutes菌門和Bacteroidetes菌門的比例差異，會影響對膳食纖維的代謝，進而改變循環性SCFAs的濃度，最終影響免疫功能。而Sun等［40］進一步研究發現腸道菌群影響下的SCFAs可以控制胰島β細胞分泌cathelicidin-related antimicrobial peptide(CRAMP)，因此腸道菌群的差異與自身免疫性糖尿病的好發存在一定關系。Ivanov等［41］研究發現Segmented filamentous bacteria菌屬，可以加速Th17細胞增殖，從而影響IL-7A、IL-7F和IL-22等細胞因子的分泌，影響免疫功能。

研究證明［33-41］，不同的腸道菌群對胃腸道相關淋巴組織(gut-associated lymphoid tissues，GALTs)、Th17細胞、Treg細胞、ILCs、產IgA-B細胞和漿細胞等淋巴細胞的影響不同，進而使機體的免疫功能出現差異。

2.5 藥物作用 藥物作用效果是臨床用藥的一個重要組成部分，但是同種藥物在不同人群中的作用效果不同，而影響藥物效果的因素很多，其中也包括腸道菌群。Hallander等［42］通過臨床試驗發現，同種口服疫苗在不發達地區和較發達地區的效果不同。例如，同一種霍亂疫苗，尼加拉瓜兒童反應弱于瑞典兒童，這可能與尼加拉瓜兒童腸道菌群豐度較高有一定聯系。Viaud等［43］研究發現，環磷酰胺可改變腸道微生物組成，并誘導G+菌向次級淋巴器官轉移，誘導病原性輔助T細胞17(pathogenic T helper 17 cells，pTh17)亞群和記憶T細胞產生，并介導免疫應答。而在無菌或用抗生素處理后的荷瘤小鼠中，其體內pTh17的免疫應答能力降低，并且體內腫瘤對環磷酰胺出現抵抗性。經pTh17過繼轉移之后，環磷酰胺在荷瘤小鼠體內可恢復部分抗癌作用。Haiser等［44］通過對照實驗發現含Eggerthella lenta菌種的小鼠對地高辛有抵抗性，并進一步發現了Eggerthella lenta菌種促進地高辛的失活機制。因此，腸道菌群差異會影響機體的藥物效果，這為臨床上解釋藥物治療的個體差異提供了新的依據。

2.6 營養不良 據聯合國世界糧食計劃署最新統計，近十年來，全球范圍內饑餓人口在緩慢而穩定地增長，至今有超過9.25億營養不良人口，其中包括大量的兒童，由此帶來的兒童營養不良成為了當前研究的熱點。Subramanian等［45］對孟加拉某貧民區的嚴重營養不良的幼兒進行了研究，發現與同齡幼兒相比，他們的腸道菌群顯得不成熟。在一定時間內給予營養治療之后，嚴重營養不良患兒體內的腸道菌群可呈現暫時性的“成熟”狀態，從一定程度上緩解他們營養不良的情況。但當停止營養治療后，由于受到長期營養不良造成的菌群失調的影響，包括Lactobacillus mucosae和Ruminococcus torques在內的24種腸道菌群又會“反彈”，恢復到“不成熟”的腸道菌群狀態，這就說明營養不良可以導致腸道菌群的長時改變，同樣腸道菌群的改變，也能使營養不良維持長時狀態。Goyal等［46］闡述了腸道菌群、營養不良和認知障礙三者之間的關系，發現“不成熟”的腸道菌群可以導致兒童營養不良，而兒童時期的營養不良會影響包括參與高級認知功能所在區域的大腦特定區域，從而可能會造成持久性的認知功能障礙。綜上所述，腸道菌群差異形成的“成熟”與“不成熟”狀態與機體營養不良存在某種相關關系。

3 結語

腸道菌群差異與個體疾病的發生發展有密切的關系。隨著對腸道菌群差異研究的不斷深入，我們發現越來越多的疾病都與腸道菌群差異有關(表1)，如Bacteroides菌屬與結直腸癌［19］、Bacteroides菌屬和Ruminococcus菌屬與慢性炎癥［31］、Prevotella菌屬與骨髓炎［39］。同時，我們也可利用腸道菌群的差異來預防和治療疾病，例如利用靈芝提取物［32］和糞便移植技術改變腸道菌群的組分而避免肥胖發生。因此，通過新興的數量遺傳學［1］深入了解腸道菌群的結構、組分及其作用，進一步揭示腸道菌群和疾病間的關系，對于個性化預防和治療疾病的發生發展有重要意義。

表1 腸道菌群差異引起的相關疾病Table 1.Related diseases caused by the diversity of gut microbiota

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(責任編輯:陳妙玲，羅 森)

Recent advances in relationship between diversity of gut microbiota and health

LUO Zai，ZENG Ju-dan，FENG Chen-zhuo

(School of Medicine，Hangzhou Normal University，Hangzhou 310036，China.E-mail:fengchenzhuo@hotmail.com)

Trillions of microbes inhabit the human intestine，forming a complex microecological community.It has been found that the gut microbiotas contribute nutrients and energy to the host，and they are also involved in the occurrence and development of human diseases.With the continuous development of related research，there is increasing evidence suggesting a close relationship between gut microbiota and human diseases.The discovery of this relationship affects the development of modern health care individually.In this review，we focus on the influence factors to the diversity of gut microbiota，which has influences on colorectal cancer，aging，obesity，immunity，drug effects and malnutrition.

Gut microbiota;Health

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2016.07.031

1000-4718(2016)07-1336-06

2016-01-11

2016-03-24

國家自然科學基金青年科學基金資助項目(No.81300262);2015年浙江省錢江人才計劃(No.ZX13002004007)

△Tel:0571-28861733;E-mail:fengchenzhuo@hotmail.com