兒童注意缺陷多動障礙腦功能及功能連接研究

謝娜，孫龍偉，徐守軍，曾偉彬

兒童注意缺陷多動障礙腦功能及功能連接研究

謝娜*，孫龍偉，徐守軍，曾偉彬

目的 使用靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)研究注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder， ADHD）兒童的大腦局域自發(fā)功能活動及功能連接。材料與方法 對10例ADHD患兒及10例正常對照組兒童進(jìn)行全腦掃描，獲取靜息態(tài)功能圖像。計算得到每個被試的低頻振幅（amplitude of low-frequence fluctuation， ALFF）參數(shù)圖，進(jìn)行基于體素的組間比較。選取ALFF與對照組有顯著差異的腦區(qū)做種子點，得到該區(qū)域與其他腦區(qū)之間的功能連接強度參數(shù)圖，采用相同的方法比較兩組被試之間的差別。結(jié)果 與正常對照組相比，ADHD患兒在前扣帶回、前額葉、尾狀核等腦區(qū)存在顯著的ALFF升高，提示自發(fā)功能活動更加活躍。與對照組相比，以前扣帶為種子點，ADHD兒童在雙側(cè)丘腦、島葉及后扣帶區(qū)域功能連接顯著升高；以右側(cè)前額葉的腦區(qū)為種子點，ADHD的右側(cè)中央前回和顳上回的功能連接下降；以尾狀核為種子點，ADHD在雙側(cè)的額中回功能連接下降。結(jié)論 ADHD兒童局域腦區(qū)自發(fā)功能活動及其功能連接異常，揭示ADHD癥狀與認(rèn)知注意網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育延遲或缺損有關(guān)。

兒童；注意缺陷多動障礙；磁共振成像；功能連接；低頻振幅

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder， ADHD）是兒童神經(jīng)發(fā)育過程中的一種常見疾病，主要特征為多動、沖動和注意力不集中。ADHD具有較高的發(fā)病率，約為5%［1］，而且

深圳市科技研發(fā)資金項目（編號：JCYJ20130401114111467）

接受日期：2016-05-17

謝娜， 孫龍偉， 徐守軍， 等. 兒童注意缺陷多動障礙腦功能及功能連接研究.磁共振成像， 2016， 7（6）: 412-416.癥狀可持續(xù)到成年階段，對患者的學(xué)習(xí)、工作以及社交生活等各個方面都有很大的影響。近年來，研究者借助于快速發(fā)展的磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）技術(shù)，對ADHD患者開展了大量神經(jīng)影像學(xué)研究，不但揭示了患者在一些特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能異常，而且提供了從大腦的工作網(wǎng)絡(luò)層次去理解ADHD神經(jīng)機制的可能。其中有較多的研究關(guān)注與ADHD注意和執(zhí)行功能有關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損情況，提示額葉-紋狀體網(wǎng)絡(luò)異常可能是其發(fā)病的核心基礎(chǔ)［2］。具體技術(shù)方面，靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional MRI， rs-fMRI）技術(shù)目前較多地被用來研究被試的自發(fā)腦功能活動，尤其適用于兒童ADHD患者這種對于執(zhí)行特定認(rèn)知任務(wù)配合程度比較差的被試，同時rs-fMRI數(shù)據(jù)便于進(jìn)行功能連接（functional connectivity， FC）分析，利于從腦區(qū)協(xié)調(diào)工作的角度探索患者腦功能失常的模式。總結(jié)之前的相關(guān)報道，本研究擬采用一組rs-fMRI研究兒童和少年ADHD患者的腦功能，鑒別局部自發(fā)腦功能活動異常的腦區(qū)，探討這些腦區(qū)與其他腦區(qū)的功能連接情況。

1 材料和方法

1.1 研究對象

ADHD組為2012年1月至2013年12月在我院兒童保健科心理門診就診的ADHD患兒，共10例，均為男童，年齡6～16歲，平均10.4歲（標(biāo)準(zhǔn)差2.6歲）。所有患兒均符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV）中關(guān)于ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；韋氏智力測驗智商≥80分，排除伴有其他兒童期神經(jīng)精神障礙、精神發(fā)育遲滯、精神病性障礙、品行障礙、焦慮障礙、抽動障礙及強迫癥等。患兒父母均使用Barratt沖動量表（barratt impulsivity scale， BIS）最新版BIS-11對患兒行為進(jìn)行評分，本組患兒BIS得分為（85.54±4.32）。

正常對照組10例，為年齡和性別與ADHD患者相匹配的健康兒童。兩組兒童年齡、性別、左右利手及受教育程度均無顯著差異，顱腦常規(guī)MRI均表現(xiàn)正常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，掃描前向受試者父母或監(jiān)護(hù)人解釋清楚實驗?zāi)康摹⒎椒ǎ⑴c其簽訂知情同意書。

1.2 MRI數(shù)據(jù)采集

磁共振掃描使用1.5 T MR全身成像系統(tǒng)（GE EXCITE， Mikaukee， USA）進(jìn)行，并用8通道頭線圈接收信號。掃描前向被試介紹具體掃描情景，或者直接躺入磁體腔體驗，緩解緊張情緒。掃描時要求受試者仰臥，頭部采用軟泡沫外裹吸氣氣囊固定。首先進(jìn)行常規(guī)頭部磁共振成像獲得標(biāo)準(zhǔn)的臨床T1與T2圖像，由放射科醫(yī)師進(jìn)行實時診斷，未發(fā)現(xiàn)顯著形態(tài)學(xué)異常者繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)的掃描，此時確認(rèn)被試已經(jīng)適應(yīng)掃描環(huán)境。

rs-fMRI數(shù)據(jù)的采集使用單次激勵平面回波成像（echo planner imaging， EPI）序列，TR=2000 ms，TE=30 ms，F(xiàn)OV=20 cm×20 cm，掃描矩陣=64× 64，無間隔軸位掃描30層，層厚=5 mm，層面方位左右對稱，前后方向沿矢狀位上前后聯(lián)合連線確定，掃描范圍包括全腦，掃描時間6 min，重復(fù)180個TR。掃描時受試者被要求安靜平臥，保持清醒并注視線圈上方通過反射鏡投射的屏幕中的十字標(biāo)記，而避免其他思考，使用橡皮耳塞降低噪聲。被試的狀態(tài)在掃描結(jié)束后與其進(jìn)行確認(rèn)。

1.3 數(shù)據(jù)分析

靜息態(tài)MRI影像數(shù)據(jù)首先使用SPM8預(yù)處理。先將靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)的前5個TR（10 s）剔除，以排除掃描開始階段由于縱向磁化未達(dá)穩(wěn)態(tài)及受試者不適應(yīng)掃描噪聲對結(jié)果造成的影響，隨后進(jìn)行片層時序校正，頭動校正，向標(biāo)準(zhǔn)化空間配準(zhǔn)等步驟，并將頭動平移超過2 mm或轉(zhuǎn)動超過2度的數(shù)據(jù)排除，保存頭動數(shù)據(jù)在后續(xù)的統(tǒng)計比較中作為冗余變量使用。預(yù)處理過后的rs-fMRI數(shù)據(jù)在REST軟件（http://resting-fmri.sourceforge.net）中完成帶通濾波（0.01～0.08 Hz）以去除生理噪聲如心跳及呼吸節(jié)律的影響，最后去線性。每個體素的時域信號經(jīng)傅里葉變換到頻域，將頻域譜在0.01～0.08 Hz范圍內(nèi)做均方根計算，即為該體素的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation， ALFF）值；筆者用ALFF參數(shù)圖表征全腦的自發(fā)功能活動強度，進(jìn)行組間統(tǒng)計比較。功能連接的計算也使用REST軟件，采用種子點時間序列信號相關(guān)的方法進(jìn)行。首先使用SPM的插件MarsBaR將在ALFF組分析中有顯著差別的主要團(tuán)簇提取為FC分析的種子區(qū)域，將這些區(qū)域內(nèi)的體素經(jīng)過帶通濾波和去線性后的fMRI時序信號進(jìn)行平均，然后與區(qū)域外其他所有體素逐一做相關(guān)分析，同時白質(zhì)區(qū)域和腦脊液的信號以及頭動參數(shù)的影響分別作為冗余變量剔除。最后使用Fisher換算方法將每個體素的相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)換成z值，生成每個被試的z值參數(shù)圖，標(biāo)準(zhǔn)FC的強度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有參數(shù)圖像（ALFF，F(xiàn)C）的組間比較均使用SPM8進(jìn)行基于體素的分析。所有比較采用雙樣本t檢驗，首先設(shè)置體素水平的P＜0.005作為最初閾值，然后將經(jīng)過多重檢驗校正的團(tuán)簇水平P＜0.05，團(tuán)簇體積＞20個體素作為確定顯著區(qū)域的條件，比較ADHD患兒與正常對照組間的差異。

2 結(jié)果

相比健康兒童組，ADHD兒童的靜息態(tài)數(shù)據(jù)分析顯示，在雙側(cè)前扣帶回［極值點T=6.21，MNI坐標(biāo)（6， 42， 9）］、右側(cè)額中回［T=5.16， （-30， 39， 19）］、右側(cè)額上回［T=4.83， （-17， 19，47）］及雙側(cè)尾狀核［左：T= 4.25， （-14， 9， 15）；右：T= 4.15，（21， -3， 21）］，ALFF顯著升高（圖1）。

進(jìn)一步的功能連接分析選取前扣帶、右側(cè)額中回和雙側(cè)的尾狀核作為種子點。與對照組相比，當(dāng)以前扣帶為種子點時，ADHD兒童在雙側(cè)丘腦、島葉及后扣帶區(qū)域功能連接顯著升高；以右側(cè)前額葉的腦區(qū)為種子點，ADHD的右側(cè)中央前回和顳上回與前額葉的功能連接下降；以尾狀核為種子點，ADHD在雙側(cè)的額中回功能連接下降。具體的功能連接種子區(qū)域及功能連接改變的區(qū)域見圖2及表1。

圖1 ADHD患者較對照組rs-fMRI低頻振幅顯著升高的腦區(qū)（HC：健康對照）Fig. 1 Brain maps with superimposed clusters that show increased ALFF in ADHD children compared

圖2 ADHD患兒和健康對照組比較功能連接改變的腦區(qū)。左側(cè)圖中黃顏色圓圈表示功能連接的種子區(qū)域，其右側(cè)圖片顯示的是根據(jù)該種子區(qū)域得到的兩組被試功能連接腦圖之間的顯著差異。與對照組相比，以前扣帶為種子點，ADHD兒童在雙側(cè)丘腦、島葉及后扣帶區(qū)域功能連接顯著升高；以右側(cè)前額葉的腦區(qū)為種子點，ADHD的右側(cè)中央前回和顳上回與前額葉的功能連接下降；以尾狀核為種子點，ADHD在雙側(cè)的額中回功能連接下降（ACC：前扣帶；PFC：前額葉；Cau：尾狀核；HC：健康對照）Fig. 2 Functional connectivity alterations in ADHD group related to healthy controls. The yellow circles in the left column indicate the brain cluster used as the seed regions for FC analysis， and the right panels show the results of the comparison between the FC maps of the two groups when the corresponding seed was used. For ACC seed， ADHD has FC increase in bilateral thalami， insula and posterior cingulate cortex； for the right frontal seed， ADHD showed FC decrease in the right precentral gyrus and superior temporal gyrus； For the caudate seed， bilateral mid-frontal regions were identified with FC reduction in ADHD.

表1 ADHD患兒和對照兒童的功能連接有顯著差別的腦區(qū)Tab. 1 Brain regions identified with significantly different functional connectivity between ADHD and controls

3 討論

筆者采用rs-fMRI這一被廣泛接受的腦成像技術(shù)研究ADHD患兒的腦功能，發(fā)現(xiàn)了一系列自發(fā)神經(jīng)功能活動改變的腦區(qū)及以這些腦區(qū)為出發(fā)點的功能連接的異常。針對執(zhí)行特定任務(wù)難度較大的兒童開展腦研究，rs-fMRI的優(yōu)點是簡便易行，數(shù)據(jù)更加可靠［3］。ALFF是利用rs-fMRI得到的最直接的功能指標(biāo)，能夠反映局部腦神經(jīng)元自發(fā)活動水平的高低。進(jìn)一步的功能連接分析則反映不同腦區(qū)間的功能活動的相關(guān)性，同時包括正相關(guān)和負(fù)相關(guān)兩種。正相關(guān)表示腦區(qū)間活動的同步性或一致性，而負(fù)相關(guān)則說明腦區(qū)的功能活動之間可能存在相互抑制。例如靜息狀態(tài)下前扣帶和所謂默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network， DMN）之間通常存在較強的負(fù)相關(guān)，而在執(zhí)行特定認(rèn)知任務(wù)時，DMN所屬的腦區(qū)經(jīng)常處于負(fù)激活狀態(tài)。

ADHD主要表現(xiàn)為與年齡不相符的注意力不集中、多動和沖動。通常認(rèn)為這些癥狀主要與大腦的扣帶-額葉-頂葉（cingulo-fronto-pariental，CFP）認(rèn)知和注意網(wǎng)絡(luò)缺陷有關(guān)，特別是其中的額葉-紋狀體通路和額葉-頂葉通路，是大多數(shù)注意和執(zhí)行功能的基礎(chǔ)［4］。這個網(wǎng)絡(luò)控制目標(biāo)導(dǎo)向過程，并提供對任務(wù)指令改變作出反應(yīng)的能力［5］。在任務(wù)fMRI及rs-fMRI研究中都有報道，ADHD患者上述腦區(qū)異常激活［4-5］。筆者研究發(fā)現(xiàn)ALFF升高的區(qū)域，包括背側(cè)前扣帶皮質(zhì)、前額葉皮層和尾狀核，都屬于這個網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，顯示了ADHD被試的局域腦功能比健康對照更加活躍。而本組患兒BIS評分較高，提示沖動行為的發(fā)生可能與這些腦區(qū)的異常有關(guān)。

筆者以背側(cè)前扣帶為種子點所做的分析發(fā)現(xiàn)該區(qū)域與后扣帶、島葉及丘腦的功能連接均顯著升高。作為CFP網(wǎng)絡(luò)的額-紋狀體通路中重要組成部分，這個腦區(qū)在注意、認(rèn)知過程、目標(biāo)檢測、反應(yīng)選擇、反應(yīng)抑制、錯誤檢測以及動機中都起到關(guān)鍵作用［6］。先前就曾有rs-fMRI研究報道ADHD患者背側(cè)前扣帶區(qū)域的異常激活［7］，而且前后扣帶皮層之間功能連接破壞，以及前扣帶和DMN相互作用的模式改變［8］，與雙側(cè)丘腦、小腦、島葉的功能連接也顯著增加。前扣帶與丘腦功能連接的增高同樣影響認(rèn)知過程［9-10］。ADHD患者這種腦區(qū)間異常的功能連接可能與腦部成熟的延遲及破壞有關(guān)。

ADHD兒童和青少年前額皮層與紋狀體功能異常也與其多動、沖動的臨床癥相關(guān)聯(lián)。本研究證實了ADHD被試尾狀核與雙側(cè)的額中回之間的功能連接下降。額-紋狀體FC改變是執(zhí)行功能，如認(rèn)知靈活性或沖動抑制等改變的核心原因［11］。此外，額-紋狀體網(wǎng)絡(luò)與諸如顳上回和感覺運動皮層相互作用，從而作用于認(rèn)知-運動過程，也有結(jié)構(gòu)MRI研究報道ADHD患者額顳通路的顳上回皮層厚度減小和白質(zhì)異常［12-13］。本研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)顳上回與前額葉的功能連接下降，提示額顳異常連接可能也涉及ADHD的病理生理過程。

4 結(jié)論

盡管由于納入的被試樣本量較小，可能一定程度上影響基于體素的影像學(xué)分析的精度，但本研究發(fā)現(xiàn)ADHD患兒腦部自發(fā)功能活動異常的腦區(qū)，特別是其功能連接改變的模式，與ADHD認(rèn)知注意網(wǎng)絡(luò)缺陷的一般理論符合，進(jìn)一步證實了rs-fMRI技術(shù)研究ADHD腦功能的效用。

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A study of rest-stating functional magnetic resonance imaging in children with attention deficit hyperactivity disorder

XIE Na*， SUN Long-wei， XU Shou-jun， ZENG Wei-bin

Department of Radiology， Shenzhen Children’s Hospital， Shenzhen 518026， China

*Correspondence to: Xie N， E-mail: xiena@139.com

15 Apr 2016， Accepted 17 May 2016

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of Shenzhen science and technology research and development fund project （NO. JCYJ20130401114111467）.

Objective: To investigate the regional and network pattern of the dysfunctional brain in ADHD children using resting-state functional MRI. Materials and Methods: Resting-state functional brain MR images were acquired for 10 ADHD children and 10 matched healthy controls. Parametric maps of the amplitude of low frequency fluctuations （ALFF） were calculated and group comparison was performed using a voxel-based approach， then brain regions with differences in ALFF were extracted as seeds to calculate functional connectivity （FC） maps. Results: Compared with healthy controls， children with ADHD showed increased ALFF in bilateral anterior cingulate cortex （ACC）， caudate and right mid and superior-frontal cortex. When using ACC as seed region， ADHD group showed FC increase in bilateral thalami， insula and posterior cingulate cortex； when the right frontal cluster was selected as seed， FC with the right precentral gyrus and superior temporal gyrus demonstrated reduced FC in ADHD； at last， when using caudate as seed region，bilateral mid-frontal regions showed FC decrease. Conclusion: We identified abnormalities in the regional spontaneous brain activities and inter-regional functional connectivity in ADHD， indicating its association with the developmental delay or deficits of cognitive and attention network.

Child； Attention deficit hyperactivity disorder； Magnetic resonance imaging； Functional connectivity； Amplitude of low-frequence fluctuation

深圳市兒童醫(yī)院放射科，深圳 518026

謝娜，E-mail: xiena@139.com

2016-04-15

R445.2；R742.8

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.06.003