放射性125I粒子植入聯合紫杉醇治療非小細胞肺癌的隨訪研究*

李　妮，鄧澤虎，田福華

(重慶市九龍坡區人民醫院腫瘤科　400051)

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放射性125I粒子植入聯合紫杉醇治療非小細胞肺癌的隨訪研究*

李妮，鄧澤虎，田福華△

(重慶市九龍坡區人民醫院腫瘤科400051)

目的評價放射性125I粒子植入聯合紫杉醇(PTX)化療治療老年非小細胞肺癌的療效和安全性。方法回顧性分析2013年6月至2014年8月該院收治的35例非小細胞肺癌患者的臨床資料，其中12例僅接受肺腫瘤放射性125I粒子植入治療(A組)，10例接受放射性125I粒子植入治療后再行PTX聯合順鉑(TP方案)化療(B組)，13例僅接受TP方案化療(C組)。以接受化療21 d為1個評價周期，每1個周期評價不良反應，每2個周期評價療效。結果35例患者隨訪6個月，均可評價不良反應，34例可評價近期療效。A組未出現明顯不良反應，B組、C組的主要不良反應為骨髓抑制和消化道反應，差異均無統計學意義(P>0.05)。化療4個周期后，A組和B組的有效率分別為66.7%、80.0%，臨床獲益率分別為83.3%、90.0%，均高于C組的23.1%和53.8%，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論放射性125I粒子植入治療與PTX聯合放射性125I粒子植入治療老年早期非小細胞肺癌，均較單純PTX化療的有效率、臨床獲益率高，且安全、微創、不良反應輕，可有效提高患者的生活質量。

非小細胞肺癌；125I粒子；紫杉醇；順鉑

據文獻報道，肺癌的發病率和病死率呈上升趨勢，尤其在發展中國家已成為腫瘤患者死亡的主要原因[1]。到2030年，預計全世界將會有800余萬人因吸煙相關疾病而死亡，肺癌正是其中之一[2]。來自美國的一項研究表明，近年來青少年吸煙率上升達2倍之多，中年和老年人群的肺癌發病率也在不斷上升[3]。有針對中國人群的橫斷面研究發現，與1996年相比，2002年中國人群總吸煙率有一定程度的降低，但是15～24歲的青少年人群吸煙率卻在上升[4]。我國肺癌的病死率近年來增加了約1.5倍，是增長最快的惡性腫瘤。除吸煙、人口老齡化等因素外，醫學水平的進步、職業暴露、嚴重的環境污染等因素作用，最終使肺癌發病率呈增長趨勢，病死率的增長極大地威脅著人們的生存質量，而肺癌中約80%為非小細胞肺癌[5]。由于老年人肺功能、肝臟儲備能力和腎臟清除功能減退，骨髓造血功能減弱，加上可能同時合并多種慢性病等因素，致使老年腫瘤患者治療的過程中容易出現復雜多樣的臨床狀況，此外治療的耐受性差，至今還沒有針對老年肺癌的標準治療方案。因此，對老年肺癌的治療已成為腫瘤相關研究領域的重要課題[6]，目的在于延長生存期的同時兼顧生活質量的提高。本研究回顧性分析放射性125I粒子植入及聯合紫杉醇(paclitaxel，PTX)化療治療老年非小細胞肺癌的療效和不良反應，為非小細胞肺癌的臨床治療提供參考依據。

1　資料與方法

1.1一般資料2013年6月至2014年8月本科室收治的非小細胞肺癌患者35例，男20例，女15例；年齡68～85歲，平均(74.0±3.4)歲；其中腺癌22例，鱗癌13例；根據治療方法將所有患者分為A、B、C 3組，分別為12、10、13例。納入的所有患者均符合以下標準：(1)患者均在CT引導下經皮穿刺并活檢，病理證實為非小細胞肺癌，且為初診初治，TNM分期為Ⅰ～ⅢA期；(2)預計患者生存期大于或等于3個月，美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分小于或等于2分；(3)不接受表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因檢測；(4)不接受手術治療及傳統放射治療。3組性別、年齡、腫瘤分型等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　　3組一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法A組治療方案：患者按照肺癌的位置，取仰臥位、俯臥位或側臥位，通過CT掃描病變部位，以確定穿刺點和進針的角度和深度。然后按照早已通過三維治療計劃系統制訂的粒子植入路徑穿刺至腫瘤內，再次通過CT掃描，確定穿刺針的位置已進入腫瘤。隨后通過粒子植入槍將放射性粒子植入體內，每間隔0.5～1.5 cm植入1粒放射性粒子，植入粒子的部位直到腫瘤的外表0.5～1.0 cm處。當植入完成后進行CT掃描，以確認有無冷區，同時觀察出血情況、粒子移位、氣胸等并發癥。如果粒子植入密度過于稀少，應立即補充，直到符合預定的計劃為止。術后3 d常規使用抗菌藥物,對疼痛、氣胸、血胸等并發癥進行對癥處理。B組治療方案：同A組方案進行粒子植入治療，植入術后1周行PTX聯合順鉑(cisplatin，DDP)方案(TP方案)化療，PTX 135～175 mg/m2靜脈滴注3 h，第1天同時行抗過敏預處理，DDP 60 mg/m2靜脈滴注，第2～3天或第2～4天配合止吐及水化，21 d為1個周期。C組方案：TP方案化療，PTX 135～175 mg/m2靜脈滴注3h，第1天同時行抗過敏預處理，DDP 60 mg/m2靜脈滴注，第2～3天或第2～4天配合止吐及水化，21 d為1個周期。根據血常規、肝腎功能及不良反應等情況隨時調整化療藥物劑量，并積極對癥處理。患者化療周期限定為6個周期以內，期間出現病情進展或嚴重不良反應時停止化療。納入的所有患者在臨床治療過程中，均僅進行了4個周期的化療。

1.2.2評價標準(1)近期療效的評價參照實體腫瘤的療效評價標準：完全緩解(complete response，CR)，即腫瘤全部消失并維持4周以上；部分緩解(partial response，PR)，即腫瘤體積消退50%以上并維持4周以上；疾病穩定(stable disease，SD)，即腫瘤增大不足25%，減少不足50%，至少維持4周以上；進展(progressive disease，PD)，即經CT掃描發現原病灶增大超過25%或有新的病灶出現，新出現胸腔積液、腹水，且癌細胞陽性，也評定為PD。以CR+PR計算有效率(response rate，RR)，以CR+PR+SD計算臨床獲益率(clinical benefit rate，DCR)。(2)不良反應的評價參照世界衛生組織發布的白細胞毒性、血小板毒性、消化道毒性標準進行評級。(3)生活質量(quality of life，QOL)評價以一般狀況評分(performance status，PS)表達，以卡氏功能狀態量表(KPS)評分為結果判定依據。與治療前比較，治療后的KPS評分如果提高大于或等于10分判為改善，KPS評分提高小于10分判為穩定，KPS評分降低大于或等于10分判為惡化。

1.3統計學處理采用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數或百分率表示，計算總有效率及臨床獲益率的95%置信區間(CI)，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗方法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.13組近期療效比較A組12例患者全部按照計劃順利完成粒子植入，術后4個月隨訪，5例獲CR、3例PR、2例SD、2例PD；B組10例全部按照計劃順利完成粒子植入后接受4個周期化療，5例獲CR、3例PR、1例SD、1例PD；C組13例均完成4個周期化療，1例獲CR、2例PR、4例SD，6例PD。術后4個月，A組、B組、C組的RR分別為66.7%、80.0%、23.1%，DCR分別為83.3%、90.0%、53.8%。術后2個月及術后4個月，A組與B組的RR及DCR比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；而A組、B組與C組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2、3。

表2　　術后2個月3組化療2個周期后的療效比較[n(%)]

*：P<0.05，與C組比較。

表3　　術后4個月3組化療4個周期后的療效比較[n(%)]

*：P<0.05，與C組比較。

2.23組不良反應發生率比較35例患者均可評價不良反應。A組12例患者隨訪6個月，無發熱、出血、感染、血象下降、肝腎功能異常，也無植入區域皮膚破潰、竇道形成、器官功能損傷、放射性皮炎、粒子移位等并發癥；1例出現少量氣胸(肺壓縮10%～20%)，吸氧治療后3 d消失；1例出現少量咯血，止血、止咳治療2 d后癥狀消失。B組、C組患者中性粒細胞減少、脫發、消化道反應(惡性嘔吐)的發生率高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。C組患者消化道反應的發生率稍高于B組(38.50%vs. 30.00%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。3組患者均未出現肝功能損傷與過敏反應。其余不良反應的發生率，見表4。

2.33組QOL比較根據KPS評分結果，A組治療后QOL改善10例(83.3%)、穩定l例(8.3%)、惡化1例(8.3%)；B組治療后QOL改善6例(60.0%)、穩定2例(20.0%)、惡化2例(20.0%)；C組治療后QOL改善4例(30.8%)、穩定4例(30.8%)、惡化5例(38.5%)。A組KPS評分優于B組，但差異無統計學意義(P>0.05)。A組KPS評分優于C組，差異有統計學意義(P=0.030 1)。B組KPS評分優于C組，差異無統計學意義(P>0.05)。

表4　　3組不良反應發生率比較

*：P<0.05，與A組比較。

3　討　　論

本研究通過對行放射性125I粒子植入治療、放射性125I粒子植入聯合TP方案化療、TP方案常規化療的3組患者臨床及隨訪資料進行比較，結果表明，放射性125I粒子植入治療和聯合TP方案化療的RR和DCR均明顯高于常規化療。提示放射性125I粒子植入治療與TAX聯合放射性125I粒子植入治療老年非小細胞肺癌，均比單純TAX聯合順鉑化療的RR和DCR高、不良反應低，可以有效改善患者的QOL，安全性高，值得臨床推廣應用。

在老年非小細胞肺癌的各種治療手段中，放療、化療是重要的治療手段，其中被臨床廣泛應用的是放療與化療的綜合應用。近年來研究報道顯示，采用放射性粒子的臨床治療方案是一種既有效又安全的腫瘤治療方法。放射性125I粒子是目前臨床唯一采用的放射性粒子，其光子能量為27 keV，半衰期為59.6 d[7]。放射性125I粒子應用的最大優勢是安全性好，其臨床應用不需要特別防護。125I粒子的作用機制為粒子通過電子捕獲而衰減，粒子在組織間衰減后，持續釋放特征為27.4～31.5 keV的X射線和35.5 keV的γ射線[8]。其中，γ射線具有可以使DNA單鏈或雙鏈斷裂的直接電離作用；X射線則通過間接電離作用而產生氧自由基，可以使腫瘤細胞凋亡，并且可有效抑制腫瘤細胞的增殖。持續低劑量的放射治療可以增加腫瘤對射線的敏感性，并且能抑制腫瘤細胞的有絲分裂，從而有效殺傷腫瘤細胞[9]。談瑞生等[10]研究顯示，在CT引導下的放射性125I粒子植入作為惡性腫瘤的臨床治療手段，其操作簡便、不良反應少、并發癥輕，能明顯提高患者的QOL。

化療仍然是非小細胞肺癌的一項重要治療手段。以順鉑為基礎的雙藥聯合化療方案，可以減輕行為狀態良好患者的臨床癥狀，延長生存時間。臨床隨機對照試驗和Meta分析結果表明，全身化療的療效明顯優于單純支持治療，以鉑類為基礎聯合第3代化療藥物的雙藥聯合方案，已成為目前治療晚期非小細胞肺癌的一線治療標準方案[11]。與含鉑方案相比，非鉑類雙藥聯合方案對治療的RR和生存期改善效果較差，但其不良反應相對較小[12]。國外有多中心隨機對照臨床試驗結果表明，長春瑞濱、TAX和吉西他濱分別與順鉑聯合治療晚期非小細胞肺癌的療效近似，其RR為30.0%～44.4%，中位生存期為11～17個月，1年生存率為35.0%～61.0%[13-15]。

TAX作為一種活性高的廣譜抗腫瘤藥，能促進微管蛋白聚合，抑制微管解聚，通過阻滯細胞G2期和M期抑制腫瘤細胞生長。DDP為鉑金屬絡合物，抗癌譜廣，骨髓抑制輕，聯合用藥對多種腫瘤有較好的療效。有研究報道，以DDP為基礎的臨床化療方案能明顯提高患者的生存時間，與最佳支持治療相比，可以增加1.5～2個月的中位生存時間和約10%的1年生存率[16]。陳寶玉等[17]回顧性比較分析TP方案和吉西他濱聯合DDP方案(GP方案)治療70例晚期非小細胞肺癌患者的療效，結果顯示兩組RR比較差異無統計學意義(40.0%vs. 42.8%，P>0.05)；此外，兩組1年生存率比較，差別亦無統計學意義(37.1%vs.34.2%，P>0.05)。Lilenbaum等[18]的隨機對照臨床試驗表明，70歲以上患者的生存情況與低年齡患者相似，生存率及生存質量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。一項針對高齡晚期非小細胞肺癌患者的SWOG0027和LUN6聯合化療研究結果表明，80歲以上的晚期非小細胞肺癌患者具有良好的化療耐受性，其RR為53%[19]。因此，臨床上對一般狀態好的患者，應推薦應用鉑類為主的聯合化療方案，對于一般狀態差的患者，可給予溫和的單藥化療[20]。有研究顯示，放射性125I粒子植入治療肺癌，患者治療后6個月的RR達81.2%～100.0%[21-23]。其中，治療組患者2、4個月的RR均在90%以上，表明放射性125I粒子對肺癌具有良好的近期治療效果。

本研究也存在一些不足之處。由于本研究入組病例較少，隨訪時間較短，所得出的結果存在一定的局限性。因此，仍需擴大樣本量進行分層研究，以得出更科學的研究結果，指導臨床實踐。此外，通過本研究分析，筆者總結了影響各組療效的可能因素：腫瘤體積是放射性125I粒子植入治療的影響因素之一。如果腫瘤較大，則需要植入較多的放射性125I粒子，這就會增加穿刺次數。由于容易受到胸廓骨骼的阻擋，放射劑量會受到限制而產生射線劑量不足的現象，必然導致腫瘤壞死不徹底或者繼續生長。其次，由于穿刺次數增加，也會導致氣胸和咯血等并發癥的增加。另外，腫瘤的進展程度、縱隔淋巴結轉移與否、患者的基礎疾病情況、術者的穿刺水平，以及粒子從生產到植入腫瘤存儲的時間等因素同樣會影響療效。2013年12月20日在中國醫學論壇報社主辦的“放射性粒子植入治療圓桌會”上，多學科專家指出粒子植入的基礎條件是腫瘤直徑小于或等于7 cm，肺部粒子植入穿刺所致少量氣胸多數不需要處理，待氣體自行吸收，少數需穿刺抽氣或引流。咯血時應采取患側臥位，保持健側肺氣道通暢，避免窒息，并深吸氧氣，盡量將血完全咳出。

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Follow-up study of radioactive125I seed implantation combined with paclitaxel in treatment of non-small cell lung cancer*

LiNi，DengZehu，TianFuhua△

(DepartmentofOncology,JiulongpoDistrictPeople′sHospital,Chongqing400051,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of radioactive125I seed implantation combined with paclitaxel (PTX) for treating senile non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsThe clinical data in 35 patients with NSCLC in our hospital from June 2013 to August 2014 were retrospectively analyzed,including 12 cases receiving the lung tumor radioactive125I seed implantation therapy(group A),10 cases treated with PTX combined with cisplatin (TP scheme) after receiving radioactive125I seed implantation therapy(group B) and 13 cases only conducted TP scheme(group C).The 21 d chemotherapy was a evaluation cycle.The adverse reactions were evaluated after 1 cycle and the curative efficacy was evaluated after 2 cycles.ResultsThirty-five cases were followed up for 6 months.The adverse reactions could be evaluated in all the cases.The short-term efficacy could be evaluated in 34 cases.The group A had no obvious adverse reactions,the main adverse reactions in the group B and C were bone marrow suppression and digestive tract reactions without statistically significant differences(P>0.05).The effective rates after 4 cycles of chemotherapy in the group A and B were 66.7% and 80.0%,the clinical benefit rates were 83.3% and 90.0% respectively,which were higher than 23.1% and 53.8% in the group C respectively,the differences were statistically significant(P<0.05).ConclusionRadioactive125I seed implantation therapy and PTX combined with radioactive125I seed implantation for treating senile early NSCLC are superior to the simple PTX chemotherapy,which have high effective rate and benefit rate,safety,mini-invasion and mild adverse reactions,and can increase the patient′s living quality.

non-small cell lung cancer；125I radioactive seed；paclitaxel；cisplatin

重慶市衛生計生委醫學科研項目(2015XMSB000352)。作者簡介：李妮(1979-)，主治醫師，本科，主要從事惡性腫瘤的化療、靶向治療、射頻治療及放射性粒子植入治療臨床研究。△

，E-mail:2638860139@qq.com。

R734.2

A

1671-8348(2016)21-2929-04

2016-01-19

2016-04-06)

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.015