缺氧誘導因子在肝病和肝細胞癌發病及治療中的作用：現狀及展望

范曄　于樂成

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缺氧誘導因子在肝病和肝細胞癌發病及治療中的作用：現狀及展望

范曄于樂成

缺氧誘導因子(hypoxia inducible factors，HIFs)是一種轉錄因子，能活化調節細胞代謝、血管生成、增殖和遷移的不同信號通路，使細胞能夠對低氧或缺氧環境做出應答。HIFs受到氧依賴性和非氧依賴性信號的調節，包括線粒體功能障礙、活性氧基團(reactive oxygen species，ROS)、內質網應激(endoplasmic reticular stress，ERS)和病毒感染等。已發現HIFs在多種肝病的發病機制中起作用。本文論述了HIFs對肝細胞生物學和炎癥應答的影響，以及靶向于HIFs的治療策略對多種肝病的潛在治療價值[1]。

一、肝臟的組織結構和生理性氧梯度

氧是所有活細胞存活所必需的。氧通過脈管系統運行周身，受代謝需求以及組織或器官功能狀態的調節。肝臟具有獨特的結構和功能，從而影響其生理學和氧平衡：通過肝動脈接受氧含量高的血液，而肝門靜脈中的血液氧含量很低。流向肝小葉中央靜脈的定向血流建立了一種生理性氧梯度，導致氧分壓(PaO2)在門靜脈周圍區域是60～65 mmHg(8%)，在肝實質靜脈周圍區域則為30～35 mmHg(4%)。這種氧梯度與肝實質各區帶的功能差異和結構異質性密切相關(圖1)。“氧含量正常(normoxia)”和“缺氧(hypoxia)”等相關術語的定義取決于相應器官所暴露的正常氧張力。必須指出的是，盡管肝內存在不同的氧張力，但在正常健康肝臟中并未觀察到缺氧反應。而在病毒性肝炎、代謝紊亂、脂肪性肝炎、炎癥和癌變期間發生的適度的氧張力變化，足以誘發缺氧應答以穩定HIFs。

A：肝小葉(蘇木精和伊紅染色)被分為三個區帶，從匯管區延伸至小葉中央靜脈。……