醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合體外受精-胚胎移植治療子宮腺肌病合并不孕癥的療效觀察

吳　敏，肖　琳，柯靜珍

(大冶市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 大冶　435100)

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醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合體外受精-胚胎移植治療子宮腺肌病合并不孕癥的療效觀察

吳敏*，肖琳，柯靜珍

(大冶市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 大冶435100)

目的：探討醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)治療子宮腺肌病合并不孕癥的臨床療效。方法：選擇2014年1月—2015年1月收治的120例子宮腺肌病合并不孕癥患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各60例。觀察組患者給予醋酸亮丙瑞林微球排卵聯(lián)合IVF-ET治療，對(duì)照組單獨(dú)進(jìn)行IVF-ET治療，觀察并記錄2組患者的療效。結(jié)果：治療后，觀察組患者的子宮體積明顯小于治療前，且明顯小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者促性腺激素平均使用時(shí)間明顯長于對(duì)照組，平均使用量明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者受精率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者臨床結(jié)局的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者中，妊娠成功者的受精卵、雙源核以及優(yōu)質(zhì)胚胎率均高于妊娠失敗者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合IVF-ET治療子宮肌腺病合并不孕癥，可顯著提升助孕效果，臨床優(yōu)勢顯著，值得推廣。

子宮腺肌病； 不孕癥； 胚胎移植； 醋酸亮丙瑞林微球； 酸亮丙瑞林微球

子宮腺肌病也稱子宮內(nèi)膜異位癥，是子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層的一種良性病變。近年來，隨著人工流產(chǎn)人數(shù)的增加，子宮肌腺病的發(fā)病率也逐漸升高，尤其是伴有劇烈痛經(jīng)和子宮體積明顯增大的患者，其合并不孕癥的發(fā)病率明顯上升[1]。以往子宮肌腺病合并不孕癥患者多應(yīng)用體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)治療，該方法雖然有一定效果，但患者妊娠率并不理想[2]。相關(guān)研究結(jié)果表明，給予患者2～6個(gè)療程的促性腺激素釋放激動(dòng)劑治療后，再給予IVF-ET方案治療，可顯著提高臨床妊娠率[3]。本研究探討了醋酸亮丙瑞林微球和IVF-ET治療宮腺肌病合并不孕癥的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1資料來源

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇大冶市人民醫(yī)院2014年1月—2015年1月收治的120例不孕癥患者，患者入院時(shí)均接受陰道超聲檢查和磁共振成像檢查確診為子宮腺肌病合并不孕癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～42歲；(2)血清基礎(chǔ)促卵泡激素(FSH)<10 U/L；(3)陰道超聲檢查提示單側(cè)卵巢竇卵泡計(jì)數(shù)為3個(gè)及以上；(4)均知情同意，并書面簽署知情同意書[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有卵巢低反應(yīng)史者；(2)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等重要臟器功能損害患者；(3)子宮畸形者；(4)子宮肌瘤者；(5)近6個(gè)月內(nèi)有性激素治療史者；(6)IVF禁忌證者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和治療組各60例。觀察組患者年齡18～41歲，平均(32.35±3.45)歲；不孕病程2～8年，平均(4.26±3.64)年；平均基礎(chǔ)FSH(7.26±2.34)U/L。對(duì)照組患者年齡18～42歲，平均(32.05±3.63)歲；不孕病程2～9年，平均(4.63±3.72)年；基礎(chǔ)FSH(7.47±2.53) U/L。2組患者年齡、不孕病程以FSH水平等基礎(chǔ)資料相似，具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組患者單獨(dú)進(jìn)行IVF-ET治療。于排卵后第5日左右行陰道超聲檢查，測量子宮體積并記錄，符合使用促性腺激素標(biāo)準(zhǔn)[子宮內(nèi)膜厚度<5 mm，血清FSH<5 U/L、雌二醇<110 pmol/L、黃體生成素(LH)<3 U/L及陰道超聲檢查顯示雙側(cè)卵巢卵泡直徑<10 mm]后給予促性腺激素治療，150～300 U/d。觀察組患者在月經(jīng)周期第2～4日行超聲檢測，記錄卵巢竇卵泡數(shù)和子宮體積，并給予醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20093852，規(guī)格：3.75 mg)皮下注射，1次3.75 mg，每4周給藥1次。初次給藥應(yīng)從月經(jīng)周期的第1～5日開始。給藥后患者需定期進(jìn)行超聲檢查，根據(jù)子宮體積大小確定藥物使用次數(shù)。用藥20 d后，測量患者卵泡直徑和血雌二醇水平，當(dāng)卵泡直徑為5～10 mm且血雌二醇水平保持在110～180 pmol/L時(shí)，每日給予150～300 U的促性腺激素(Gn)促排卵。2組患者均在注射人絨毛膜促性腺激素后36～38 h內(nèi)取卵，在注射39～42 h內(nèi)受精，根據(jù)取卵日精液質(zhì)量和既往助孕情況選擇受精方式。自取卵日開始給予黃體支持，至成功妊娠3個(gè)月停止使用，若助孕失敗，則立即停止使用，取卵后的2～3 d行胚胎移植。

1.3觀察指標(biāo)

觀察并記錄2組患者治療前后子宮體積變化、促性腺激素使用情況、臨床結(jié)局等指標(biāo)。在胚胎移植2周后檢測人絨毛膜促性腺激素，胚胎移植4周左右行陰道超聲檢查，發(fā)現(xiàn)妊娠孕囊診斷為臨床妊娠[5]。受精率(%)=受精卵數(shù)/獲卵總數(shù)×100%；臨床妊娠率=妊娠病例數(shù)/總病例數(shù)×100%；卵裂率=卵裂數(shù)/受精卵總數(shù)×100%；優(yōu)質(zhì)胚胎率=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/卵裂數(shù)×100%；胚胎種植率=(著床胚胎數(shù)/正常胚胎移植數(shù))×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者治療前后子宮體積變化比較

治療后，觀察組和對(duì)照組患者的子宮體積分別為(85.53±65.72)、(102.31±68.93)cm3，均較治療前的(182.32±72.56)、(180.55±73.91)cm3顯著縮小，且觀察組患者明顯小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.22組患者Gn使用情況、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及受精率比較

觀察組患者Gn平均使用時(shí)間明顯長于對(duì)照組，平均使用量明顯高于對(duì)照組，獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。觀察組、對(duì)照組患者受精率分別為66.48%、66.93%，2組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1　2組患者Gn使用情況、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及受精 情況比較Tab 1　Comparison of application of Gn, received number of oocytes, the number of high-quality embryos and fertilization between two ±s)

2.32組患者臨床結(jié)局比較

觀察組患者中，正常移植胚胎數(shù)為81枚，著床胚胎數(shù)為31枚，胚胎種植率為38.27%(31/81)；移植周期共44個(gè)，妊娠例數(shù)為31例，臨床妊娠率為51.67%(31/60)，流產(chǎn)率為3.22%(1/31)。對(duì)照組患者中，正常移植胚胎數(shù)為103枚，著床胚胎數(shù)為35枚，胚胎種植率為33.98%(35/103)；移植周期共52個(gè)，妊娠例數(shù)為33例，臨床妊娠率為55.00%(33/60)，流產(chǎn)率為3.03%(1/33)。2組患者臨床結(jié)局的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.42組患者妊娠成功和失敗者促排卵情況比較

2組患者中，妊娠成功者的受精卵、雙源核以及優(yōu)質(zhì)胚胎率均高于妊娠失敗者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

3　討論

3.1子宮肌腺病合并不孕的發(fā)病機(jī)制

不孕癥為子宮肌腺病常見合并癥，病理機(jī)制較為復(fù)雜。相關(guān)研究結(jié)果表明，子宮肌腺病可能會(huì)影響基因表達(dá)、子宮蠕動(dòng)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜蛻膜化不全；子宮內(nèi)膜腺體中大量巨噬細(xì)胞聚集，其分泌的細(xì)胞因子和活性氧等均會(huì)影響到子宮內(nèi)膜的容受性，影響胚胎著床，進(jìn)而影響生育[6-8]。子宮肌腺癥引起不孕的原因和促性腺激素釋放激素(GnRH)-a引起子宮內(nèi)膜和肌層交界處過度增生有關(guān)，同時(shí)，前列腺素和炎性因子均會(huì)增加子宮內(nèi)膜和肌層交界處的收縮頻率，造成輸卵管和子宮異常收縮，最終影響精子的輸送和胚胎植入[9]。

3.2GnRH-a治療子宮肌腺病價(jià)值

研究結(jié)果表明，應(yīng)用GnRH-a治療子宮肌腺病可顯著縮小病灶體積和子宮體積，改善患者不孕癥狀，提高不孕癥患者的臨床妊娠率[10]。GnRH-a可與腦垂體上的GnRH受體結(jié)合，對(duì)FSH和LH抑制效果良好，可降低機(jī)體內(nèi)雌激素，讓機(jī)體保持低雌激素水平，減少雌激素對(duì)子宮肌腺病灶的供給，子宮肌腺病灶自然會(huì)明顯縮小，患者痛經(jīng)癥狀也會(huì)得到明顯改善[11]。磁共振成像顯示，GnRH-a治療子宮肌腺病還能恢復(fù)患者子宮內(nèi)膜-肌層交界處的正常厚度。同時(shí)研究結(jié)果還顯示，GnRH-a還具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用，可抑制過氧硝酸鹽、一氧化碳以及肝藥酶CYP 的表達(dá)，減少組織血管生成和炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而改善子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受性，提高臨床妊娠率[12]。

表2　2組患者妊娠成功者和失敗者促排卵情況比較Tab 2　Comparison of stimulated ovulation conditions in pregnancy success patients and pregnancy failure patients

注：與同組妊娠失敗比較，#P<0.05

Note：vs. the pregnancy failure patients in the same group,#P<0.05

3.3醋酸亮丙瑞林微球用于子宮肌腺病合并不孕癥

醋酸亮丙瑞林微球?yàn)镚nRH-a的長效緩釋制劑，臨床被廣泛應(yīng)用于子宮肌腺病的治療。 劉利利等[13]研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的子宮體積較使用IVF-ET治療的對(duì)照組顯著縮小，且觀察組治療后妊娠成功者的受精率、雙原核率以及優(yōu)質(zhì)胚胎率均高于妊娠失敗者。周黎明等[14]給予腺肌病組患者醋酸亮丙瑞林微球超長方案超促排卵后，加以IVF-ET治療166個(gè)周期，給予對(duì)照組IVF-ET治療，共治療200個(gè)周期，發(fā)現(xiàn)腺肌病組治療后的體積為(86±67) cm3，較治療前的(180±73) cm3顯著縮小，2組患者IVF-ET結(jié)局的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但腺肌病組中接受IVF-ET治療后妊娠失敗患者的受精率、雙原核率及優(yōu)質(zhì)胚胎率明顯低于妊娠成功者。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者子宮體積較治療前顯著縮小，使用醋酸亮丙瑞林微球進(jìn)行超促排卵后，無患者發(fā)生早發(fā)隱匿性LH峰和提前排卵。2組患者胚胎種植率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)低于對(duì)照組，可能與GnRH-a對(duì)卵巢的長期抑制有關(guān)，若短時(shí)間內(nèi)卵巢對(duì)外源性FSH/人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)的反應(yīng)閥值升高，其FSH/HMG用量也會(huì)相應(yīng)增加，導(dǎo)致成熟卵泡和獲卵數(shù)量減少[15]。

雖然GnRH-a可以減輕子宮肌層纖維化程度，改善內(nèi)膜性炎性反應(yīng)，并提高臨床種植率和妊娠率，但是GnRH-a不能根治子宮肌腺病肌層纖維化改變，因此患者仍然存在流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究中，觀察組患者的流產(chǎn)率為4.35%，對(duì)照組為3.45%。觀察組和對(duì)照組妊娠成功患者受精率、雙源核率以及優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著高于妊娠失敗患者，但2組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與相關(guān)研究[16]結(jié)果一致，究其原因，可能與2組患者優(yōu)質(zhì)胚胎率較高有關(guān)，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量越多，其妊娠成功率也就越高。

綜上所述，醋酸亮丙瑞林微球治療子宮腺肌病合并不孕癥患者，可以顯著縮小其子宮體積，聯(lián)合IVF-ET治療，可顯著提高妊娠成功率，值得臨床推廣。

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Observation on Efficacy of Leuprolide Acetate Microspheres Combined with IVF-ET in Treatment of Adenomyosis Complicated with Infertility

WU Min， XIAO Lin， KE Jingzhen

(Dept.of Gynaecology and Obstetrics, Daye People’s Hospital, Hubei Daye 435100, China)

OBJECTIVE：To investigate the clinical leuprolide acetate microspheres combined with IVF-ET in treatment of adenomyosis complicated with infertility. METHODS: 120 patients with adenomyosis complicated with infertility admitted from Jan. 2014 to Jan. 2015 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 60 cases in each. The observation group were treated with leuprolide acetate microspheres combined with in vitro fertilization and embryo transfer(IVF-ET), while the control group onlyP<0.05); and patients in the observation group in the Gn application time was significantly longer than that in the control group, the average application amount in the observation group was higher than that in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05); patients in the observation groupP<0.05); there was no significant difference in the fertilization rate and clinical outcomes of two groups (P>0.05). Of the two group of patients, the rate of fertilized eggs, dual nuclear rate and high-quality embryo rate in pregnancy success patients were higher than those of pregnancy failure patients, with significant difference(P<0.05)，but the difference between the two groups was no statistical significance(P>0.05). CONCLUSIONS: Leuprolide acetate microspheres combined with IVF-ET in treatment of adenomyosis complicated with infertility can significantly improve the assisted reproductive effects with clinical significant advantages. It is worthy to be popularized.

number of oocytes and the number of high-quality embryos were significantly less than those in the control group, the difference was statistically significant (

IVF-ET, the efficacy of two groups were observed and recorded. RESULTS: After treatment, the uterine volume of observation group were significantly less than that before treatment, and significantly less than the control group, the difference was statistically significant (

Adenomyosis; Infertility; Embryo transfer; Leuprolide acetate microspheres; Acid leuprolide microspheres

2016-01-20)

R984

A

1672-2124(2016)07-0905-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.015

*主治醫(yī)師。研究方向：婦產(chǎn)科疾病。E-mail:2149088579@qq.com