伊馬替尼治療晚期惡性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突變患者的效果研究Δ

柴宇嘯，韓　毓，王　炳，張　怡，曲興龍

(復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院腫瘤外科，上海　200240)

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伊馬替尼治療晚期惡性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突變患者的效果研究Δ

柴宇嘯*，韓毓，王炳，張怡，曲興龍#

(復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院腫瘤外科，上海200240)

目的：探討伊馬替尼對晚期惡性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突變者的臨床效果。方法：選擇2010年1月—2014年1月收治的124例晚期惡性黑色素瘤患者，按照隨機數字法分為觀察組和對照組，每組各62例。對照組患者給予達卡巴嗪，觀察組在對照組治療的基礎上聯合應用伊馬替尼，對所有患者隨訪2年，觀察2組患者治療過程中發生的不良反應、療效及無病生存時間，并比較2組患者1、2年生存率。結果：2組患者化療不良反應的差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者的疾病緩解率為61.29%(38/62)，顯著高于對照組的22.58%(14/62)，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組患者無病生存時間為(10.2±1.1)個月，顯著長于對照組的(5.1±0.3)個月，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組患者1年及2年生存率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論：伊馬替尼治療晚期惡性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突變患者，能有效控制疾病進展速度，延長患者生存時間，且不增加治療過程中的不良反應。

伊馬替尼； 晚期； 惡性黑色素瘤； C-kit基因； B-raf基因

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)發病率低，但病死率較高。作為惡性程度極高的腫瘤，其發病快，早期易出現遠處轉移且臨床表現上缺乏特異性，誤診與漏診率均較高，患者預后極差[1]。目前，臨床治療以手術切除為主，但晚期患者對常規放療與化療均欠敏感。以往研究結果證實，MM僅對達卡巴嗪化療有效[2]。隨著基因檢測手段用于臨床，對MM相關突變基因的研究結果發現，多數患者存在B-raf與C-Kit 2種基因的突變，而針對以上基因表達產物應用的單抗及反義核苷酸等治療方法越來越受到臨床重視[3]。故臨床上治療MM時多推薦進行基因檢測，且針對B-raf和C-Kit基因存在突變者，運用特異性的分子靶向藥物治療是目前研究熱點[4]。伊馬替尼為苯胺甲磺酸鹽，能特異性抑制c-abl、Kit及精氨酸酶(ARG)等酪氨酸激酶活性，從而起到抗腫瘤作用[5]。本研究主要運用伊馬替尼對晚期MM患者進行治療，并針對C-Kit和B-raf基因進行檢測，旨在為晚期MM患者個體化治療提供線索，延長患者的生存期。

1　資料與方法

1.1資料來源

選擇2010年1月—2014年1月復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院收治的晚期MM患者124例。納入標準:均經病理組織活檢確診，且經影像學檢查進行腫瘤分期確定為晚期；入組前行基因檢測確定存在B-raf及C-Kit基因突變；入組前患者家屬均簽署知情同意書，自愿入組且獲得醫院醫學倫理委員會批準；患者年齡18～70歲，生活可自理；入組時Karnofsky(KPS)評分超過60分，預期生存期超過3個月；所有入組者均失去手術治療機會，且拒絕實施放療。排除標準：合并嚴重心、肺、肝、腎功能障礙者；治療前血常規檢查異常者；對擬使用藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；合并機體嚴重感染者；合并確診的神經、精神功能障礙者；合并其他惡性腫瘤(治愈的皮膚基底細胞癌和子宮頸原位癌除外)以及存在凝血功能障礙和活動性肝炎者。按隨機數字法分為觀察組和對照組，每組各62例。觀察組患者中，男性35例，女性27例；年齡18～70歲，平均(56.3±2.3)歲；發病部位：鼻腔34例，口腔20例，肛管6例，眼部、食管及陰道各1例。對照組患者中，男性33例，女性29例；年齡18～70歲，平均(56.5±2.4)歲；發病部位：鼻腔35例，口腔18例，肛管7例，食管、眼部及陰道各1例，2組患者性別、年齡及發病部位等一般資料相似，具有可比性。

1.2方法

對照組患者實施惡性黑色素瘤規律化療，使用達卡巴嗪注射液(南京制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H32026231)400 mg/m2，靜脈滴注，滴注時間≥30 min，1日1次，連用5 d，每4周重復給藥。觀察組患者在對照組治療的基礎上，聯合使用伊馬替尼(江蘇豪森藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20133200)400 mg/d，1日1次，餐后以200 ml溫開水送服。2組患者均持續治療3個月為1個療程。

1.3觀察指標與療效評定標準

所有患者電話或門診隨訪2年，觀察治療過程中發生的化療不良反應、臨床療效評價及無病生存時間，比較1、2年生存率。化療藥不良反應評價：根據世界衛生組織的標準分為0～4級。按分級標準詳細記錄藥品不良反應，綜合評價化療的急性不良反應。根據實體瘤療效評定標準評定療效：全部緩解，全部病灶消失，無新病灶出現，腫瘤標志物降至正常，并至少維持4周；部分緩解，腫瘤最長徑之和縮小≥30%，并至少維持4周；疾病穩定，腫瘤最長徑之和縮小<30%，或增大<20%；疾病進展，腫瘤最長徑之和增大≥20%，或出現新病灶。總緩解率=(全部緩解病例數+部分緩解病例數)/總病例數×100%。

1.4統計學方法

2　結果

2.12組患者不良反應發生情況比較

2組患者血小板計數降低、水鈉潴留、惡心嘔吐及低鉀血癥的發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　2組患者不良反應發生情況比較 [例(%)]Tab 1　Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

2.22組患者臨床療效及無病生存時間比較

觀察組患者的無病生存時間為(10.2±1.1)個月，明顯長于對照組的(5.1±0.3)個月，差異有統計學意義(χ2=35.220，P<0.05)；觀察組患者的總緩解率為61.29%，明顯高于對照組的22.58%，差異有統計學意義(χ2=19.077,P<0.05)，見表2。

表2　2組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2　Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.32組患者1、2年生存情況比較

觀察組患者1、2年生存率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　2組患者1、2年生存情況比較[例(%)]Tab 3　Comparison of one-year and two-year survival rate between two groups[cases(%)]

3　討論

據不完全統計，每年全球有將近20萬人患MM，接近25%的患者死亡，而我國每年本病發病人數為2萬例左右，低于世界平均水平[6]。由于該病發病率相對較低，故臨床重視程度較低[7]。作為一種惡性程度極高、發生較為隱匿的惡性腫瘤，MM的早期治療以手術為主，而對于晚期患者則僅適用于達卡巴嗪和氮烯咪胺，但其有效率僅20%左右[8]。隨著利妥昔單抗與貝伐珠單抗在臨床惡性腫瘤治療中的應用，抗體治療隨之成為腫瘤免疫治療的重要手段。以往研究結果證實，部分MM患者其B-raf與C-Kit基因多存在突變，目前臨床上針對以上基因表達產物的單抗、反義核苷酸以及多靶點激酶抑制劑等成為臨床應用熱點[9-10]。根據患者基因突變類型選擇特異的分子靶向治療仍是晚期MM治療的主要研究方向。國內研究結果證實，伊馬替尼治療C-Kit突變晚期復發性MM患者，腫瘤控制率達60%，且超過80%患者的無病生存期超過10個月[11]。

目前，多項研究結果證實，伊馬替尼可應用于血液系統腫瘤[12]、消化道腫瘤[13]、婦科惡性腫瘤[14]、甲狀腺惡性腫瘤[15]以及MM[16]等。C-Kit突變是由其11號與13號外顯子存在突變所致，伊馬替尼治療效果更理想[17]，其原因可能與伊馬替尼靶酶BCR/ABL融合蛋白磷酸化從而改變其基因擴增進而減少了MM細胞對伊馬替尼的耐藥有關[18]。

本研究中，觀察組患者的總緩解率顯著高于對照組，無病生存時間顯著長于對照組，1、2年生存率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組患者治療過程中血小板計數降低、水鈉潴留、惡心嘔吐及低鉀血癥發生率的差異均無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，伊馬替尼治療晚期MM C-kit及B-raf基因突變者,能有效控制疾病進展速度，延長患者生存時間，且不增加治療過程中的不良反應。

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Research on Effects of Imatinib in Treatment of Advanced Malignant Melanoma with C-kit and B-raf Gene MutationΔ

CHAI Yuxiao, HAN Yu, WANG Bing, ZHANG Yi, QU Xinglong

(Dept.of Oncological Surgery, Tumour Hospital Affiliated to Fudan University of Minhang Branch, Shanghai 200240, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical effects of imatinib in treatment of advanced malignant melanoma with C-kit and B-raf gene mutation. METHODS: 124 patients with advanced malignant melanoma tumors admitted from Jan. 2010 to Jan. 2014 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 62 cases in each. The control group were treated with dacarbazine, while the observation group additionallyP>0.05). The disease remission rate of observation group was 6.29%(38/62), significantly higher than that of control group [22.58%(14/62)], with statistically significant difference (P<0.05). The DFS of observation group was (10.2±1.1) months, significantly higher than that of control group [(5.1±0.3) months], with statistically significant difference (P<0.05). Meanwhile, the one-year and two-year survival rate of observation group was significantly higher than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: Imatinib in treatment of advanced malignant melanoma with C-kit and B-raf gene mutation can effectively control the rate of disease progression and prolong patients’ survival time, without any additional tadverse drug reactions during treatment.

imatinib based on the control group. All patients were followed up for 2 years. The toxic reactions, efficacy, disease-free survival(DFS) of two groups were observed, and the one-year and two-year survival rate of two groups were compared. RESULTS: There was no statistical significance between two groups in the adverse drug reactions during the treatment (

Imatinib; Advanced; Malignant Melanoma; C-Kit gene; B-Raf gene

2016-03-31)

上海市閔行區衛計委課題(No.2013MW28)

主任醫師。研究方向：胃腸道及軟組織腫瘤臨床與科研。E-mail:liusieot@163.com

R979.1

A

1672-2124(2016)07-0896-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.012

*主治醫師。研究方向:胃腸道腫瘤及軟組織腫瘤的臨床及研究。E-mail: chaiyuxiao@163.com