兩性霉素B脂質(zhì)體治療侵襲性真菌感染的療效觀察Δ

侯幸赟，劉　震，繆海均，朱　躍，張　莉，馮　瑾，陳萬生

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院藥學(xué)部，上海　200003)

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兩性霉素B脂質(zhì)體治療侵襲性真菌感染的療效觀察Δ

侯幸赟*，劉震，繆海均，朱躍，張莉，馮瑾，陳萬生#

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院藥學(xué)部，上海200003)

目的：探討兩性霉素B脂質(zhì)體治療重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)侵襲性真菌感染(invasive fungal innfections，IFI)的臨床療效及安全性。方法：觀察35例急救科ICU IFI患者使用兩性霉素B脂質(zhì)體的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：35例患者中，痊愈7例，顯效18例，進步5例，無效5例，總有效率為71.43%，其中，白色假絲酵母菌和近平滑假絲酵母菌感染患者的治療總有效率分別為77.78%(7/9)和83.33%(5/6)；患者共發(fā)生不良反應(yīng)16例，均較輕微，經(jīng)對癥治療后均能得到控制。結(jié)論：兩性霉素B脂質(zhì)體用于ICU IFI患者的療效確切，不良反應(yīng)較少，在臨床應(yīng)用上有較大的優(yōu)勢。

重癥監(jiān)護病房； 侵襲性真菌感染； 兩性霉素B脂質(zhì)體

近年來，在重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)中，由于廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用，惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷、腹部復(fù)雜手術(shù)等嚴(yán)重疾病患者數(shù)量的增多，侵襲性真菌感染(invasive fungal innfections，IFI)的發(fā)病率有逐年升高的趨勢[1]。兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性，對深部真菌感染有較高的臨床治療價值，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了其的臨床應(yīng)用。而其新劑型兩性霉素B脂質(zhì)體(amphotericin B liposome，L-AmB)不僅具有不通過肝藥酶CYP同工酶代謝、與其他大多數(shù)藥物的代謝無相互作用等優(yōu)點，還能增加藥物的療效、減少藥物的治療劑量、降低藥物的毒性，具有較好的臨床效果[2-3]。本研究觀察了L-AmB治療IFI的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1資料來源

收集2014年1月—2015年6月第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院ICU確診為IFI的重癥患者35例，均符合《重癥患者IFI診斷與治療指南(2007)》IFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，男性27例，女性8例；年齡32～84歲，中位年齡55歲；原發(fā)病方面，支氣管肺炎9例，重癥肺炎9例，嚴(yán)重膿毒血癥4例，慢性阻塞性肺疾病急性加重期3例，隱球菌性腦膜炎3例，多發(fā)傷2例，腹腔感染2例，雙側(cè)胸腔積液1例，全身多發(fā)性骨腫瘤1例，免疫性血小板減少性紫癜1例。所有患者用藥前均進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和血電解質(zhì)等檢查，均有IFI臨床表現(xiàn)并經(jīng)過1次或多次痰、尿、血、引流液、中心靜脈導(dǎo)管尖端等標(biāo)本送檢的陽性結(jié)果。

1.2方法

所有患者均應(yīng)用L-AmB(上海新亞藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg/瓶)，以注射用水稀釋后加入5%葡萄糖注射液500 ml中，于微量泵自中心靜脈緩慢靜脈滴注(滴注時間為6 h以上，滴速不超過30滴/min，遮光應(yīng)用)。

1.3觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

于治療前后及治療過程中監(jiān)測患者的肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、心電圖等，觀察有無寒顫、發(fā)熱、惡心、嘔吐、靜脈炎等。按“肯定有關(guān)”“可能有關(guān)”“可能無關(guān)”“無關(guān)”“無法評定”5級進行評價，前兩者計為藥品不良反應(yīng)。按照《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》確定療效：(1)痊愈，真菌感染的臨床癥狀、體征、實驗室檢查及X線檢查均恢復(fù)正常；(2)顯效，病情明顯好轉(zhuǎn)，但臨床癥狀、體征、實驗室檢查及X線檢查4項中有1項未完全恢復(fù)正常；(3)進步，真菌感染的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查、X線檢查結(jié)果有所改善，但不明顯，4項中有2項未完全恢復(fù)正常；(4)無效，用藥72 h后真菌感染的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及X線檢查無任何改變，甚至惡化。總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[4]。

2　結(jié)果

2.1L-AmB的使用情況

35例患者中，16例用藥4～7 d，人均L-AmB用量為109 mg；12例用藥8～10 d，人均L-AmB用量為210 mg；7例用藥11～15 d，人均L-AmB用量為455 mg。

2.2L-AmB的臨床療效

35例患者中，痊愈7例，顯效18例，進步5例，無效5例，總有效率為71.43%。L-AmB對于新型隱球菌感染的總有效率為0，其余檢出菌都能被較好地清除，尤其是白色假絲酵母菌和近平滑假絲酵母菌，見表1。

表1　L-AmB對不同真菌感染的臨床療效Tab 1　Clinical efficacy of L-AmB in treatment of fungal infections

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況

35例患者共發(fā)生不良反應(yīng)16例，不良反應(yīng)發(fā)生率為45.71%；其中，2例患者合并2種不良反應(yīng)，12例患者僅出現(xiàn)1種不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后均能得到控制。低鉀血癥是出現(xiàn)頻率最高的不良反應(yīng)(9例，占總病例數(shù)的25.71%)，經(jīng)補鉀治療后可很快糾正，未發(fā)生嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂。其次為寒戰(zhàn)、發(fā)熱(3例，占總病例數(shù)的8.57%)，減慢泵入速度并予以地塞米松5 mg靜脈注射后癥狀消失，可繼續(xù)用藥。再次為肝功能受損(2例，占總病例數(shù)的5.71%)，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，積極護肝治療后恢復(fù)正常。另外，消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)1例(占總病例數(shù)的2.86%)，患者可耐受，因此未做處理；腎功能受損1例(占總病例數(shù)的2.86%)，表現(xiàn)為肌酐及尿素氮水平輕度升高，予以停藥，1周后復(fù)查腎功能恢復(fù)正常。

3　討論

ICU中接受廣譜抗菌藥物、機械通氣、侵入性操作、經(jīng)歷大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者居多，因此，IFI發(fā)生率高于普通病房[5]。由于患者病情危重，合并IFI后病死率很高，因此，ICU中IFI的診斷和治療的及時性非常重要[6]。國內(nèi)外多數(shù)文獻報道，最常見的真菌感染仍以白假絲酵母菌為主[7]，但其感染率呈逐年下降趨勢，而非白假絲酵母菌的感染率則呈上升趨勢。本研究所檢出的病原菌中雖仍以白色假絲酵母菌為主(占25.71%)，但其已非絕對優(yōu)勢菌，熱帶假絲酵母菌和近平滑假絲酵母菌在分離株中的構(gòu)成比分別為22.86%和17.14%。35例患者中，治療有效25例，總有效率為71.43%。除新型隱球菌外，L-AmB對其他真菌感染的有效率達60%以上，其中，對于白色假絲酵母菌和近平滑假絲酵母菌的治療有效率分別為77.78%和83.33%，但針對新型隱球菌及曲霉菌宜聯(lián)合應(yīng)用唑類抗真菌藥[8]。

ICU的重癥患者往往需嚴(yán)格限制液體入量，多數(shù)患者使用中心靜脈導(dǎo)管，因此研究中均采用避光、持續(xù)微量靜脈泵注的給藥方式，不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低。本研究結(jié)果顯示，低鉀血癥，寒戰(zhàn)、發(fā)熱，氨基轉(zhuǎn)移酶升高是L-AmB的主要不良反應(yīng)，其發(fā)生率分別為25.71%、8.57%、5.71%。發(fā)生低血鉀可能是由于腎小管的破壞導(dǎo)致對鉀的吸收減少[9]，一般常規(guī)靜脈或口服補鉀可恢復(fù)正常；在治療過程中有可能會出現(xiàn)不同程度的寒戰(zhàn)、發(fā)熱現(xiàn)象，可靜脈滴注小劑量(3～5 mg)地塞米松以減輕癥狀；雖然L-AmB能有效降低腎毒性的發(fā)生，但其腎毒性依然不容忽視，L-AmB治療期間應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能，警惕可能出現(xiàn)的肝腎功能異常。

綜上所述，L-AmB抗真菌譜范圍廣、活性強、療效確切，不良反應(yīng)小，患者耐受性高。因此，在加強監(jiān)護、密切監(jiān)測的條件下，L-AmB可廣泛用于IFI的治療，尤其適用于急危重癥的真菌感染患者、使用其他抗真菌藥治療無效的患者，還可用于某些高危人群的預(yù)防性抗真菌治療，在臨床應(yīng)用上有較大的優(yōu)勢。

[1]吳真，徐曉剛.深部真菌病的實驗診斷進展[J].中國感染與化療雜志，2014，14(1)：82-85.

[2]張靜，徐敬根.兩性霉素B與兩性霉素B脂質(zhì)體治療真菌感染的療效比較[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17(9)：102-103.

[3]沈銀忠.兩性霉素B脂質(zhì)體的臨床合理應(yīng)用[J].中國抗生素雜志，2015，40(7)：495-499.

[4]王學(xué)莉，伏添，王成立，等.兩性霉素B治療侵襲性肺部真菌感染的臨床分析[J].中國真菌學(xué)雜志，2014，9(3)：163-166.

[5]莫為春，劉國平，張志華，等.上海金山醫(yī)院重癥監(jiān)護病房2年深部真菌感染病例回顧性分析[J].中國真菌學(xué)雜志，2009，4(5)：291-292.

[6]中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南：2007[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46(11)：960-966.

[7]祁春艷，張深欒，何志紅,等.不同時機兩性霉素B脂質(zhì)體治療慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺部真菌感染的療效及安全性探討[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7(5)：1923-1926.

[8]霍達凱.兩性霉索B脂質(zhì)體與伏立康唑聯(lián)合治療肺結(jié)核合并侵襲性肺曲霉菌病的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12(11)：55-56.

[9]李景賀，李彥卿，姚子龍，等.小劑量兩性霉素B脂質(zhì)體對惡性血液病患者腎功能及血鉀的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，36(12)：1192-1194.

Observation on Efficacy of Amphotericin B Liposome in Treatment of Invasive Fungal InfectionsΔ

HOU Xingyun, LIU Zhen, MIAO Haijun, ZHU Yue, ZHANG Li, FENG Jin， CHEN Wansheng

(Dept.of Pharmacy, Changzheng Hospital Affiliated to the Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical efficacy and safety of amphotericin B liposome in treatment of invasive fungal infections(IFI) in intensive care unit(ICU). METHODS: The clinical efficacy and adverse drug reactions of amphotericin B liposome in treatment of 35 patients with IFI in ICU from emergency department were observed. RESULTS: Of the 35 cases, there were 7 cases cured, 18 cases with marked effects, 5 cases with progress and 5 cases inefficacy. The total effective rate was 71.43%, among which, the total effective rates of candida albicans and candida parapsilosis were respectively 77.78%(7/9)and 83.33%(5/6). There were 16 cases of mild adverse drug reactions, which could be controlled after symptomatic treatment. CONCLUSIONS: The efficacy of amphotericin B liposome in treatment of IFI in ICU is significant, with few adverse drug reactions. It possesses great advantage in clinical application.

Intensive care unit; Invasive fungal infections; Amphotericin B lipesome

2016-05-28)

上海市科委基金項目(No.12DZ1930405)

主任藥師，教授，醫(yī)學(xué)博士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：chenws126@126.com

R978.5

A

1672-2124(2016)07-0878-02

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.005

*主管藥師，醫(yī)學(xué)碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：hxy0122@163.com