糖皮質激素在器官移植中的臨床應用進展Δ

陳文倩，杜雯雯，王曉星，李朋梅，王曉雪，崔　剛，張相林

(中日友好醫院藥學部，北京　100029)

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糖皮質激素在器官移植中的臨床應用進展Δ

陳文倩*，杜雯雯，王曉星，李朋梅，王曉雪，崔剛，張相林#

(中日友好醫院藥學部，北京100029)

糖皮質激素已在臨床應用60余年，由于其抗炎-免疫作用強大，雖然各領域新藥相繼被研發，但至今其仍作為治療方案中的重要部分在臨床廣泛用于治療過敏、哮喘、自身免疫病、膿毒癥和器官移植等疾病，在對癥治療及危急重癥治療方面發揮著不可替代的作用。在器官移植術后免疫抑制治療中，糖皮質激素是聯合用藥方案中的重要組成部分。鈣調酶抑制劑(環孢霉素A/他克莫司/西羅莫司)+霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)+糖皮質激素[潑尼松(hydroprednisone，PRED)/潑尼松龍(prednisolone，PREDL)]組成的三聯療法是目前權威的器官移植免疫抑制治療用藥方案，聯用的各藥作用于淋巴細胞激活的不同時期而發揮著協同作用，研究結果顯示，停用糖皮質激素后的排斥反應發生率明顯升高[1-2]。盡管新的免疫抑制劑陸續上市，糖皮質激素在免疫抑制治療中仍占據重要地位。2009年美國器官獲取與移植網絡及移植受者科學登記處報道，66.9%的腎移植患者處方用藥中包含PRED/PREDL[3]。我國也有較大比例的腎移植患者使用PRED/PREDL進行免疫抑制治療，2010年1月—2012年3月中日友好醫院泌尿外科行免疫抑制劑治療藥物監測的腎移植患者中，約40%患者的免疫抑制治療方案中包含PRED/PREDL。但是，目前糖皮質激素的研究及其應用仍存在諸多盲區。糖皮質激素作用環節復雜、靶點多，其藥理機制仍未完全闡明，因此，長期或大劑量應用糖皮質激素可導致多種不良反應，包括皮膚變薄和紫癜，類庫欣表現和體質量增加、睡眠障礙和心境改變，糖尿病，心血管疾病風險增加，血壓升高，骨質疏松、骨折風險增加、骨質壞死、肌病等。這些不良反應一直未得到有效控制，而大多數不良反應與給藥劑量和持續時間密切相關，但有研究結果顯示，即使給予較低劑量的糖皮質激素，仍可能產生如骨質流失等不良反應[3]。在器官移植的免疫抑制治療方案中，需長期給予糖皮質激素以防止發生排斥反應，目前國內外器官移植患者中的糖皮質激素的給藥方案均為醫師憑經驗制訂，不同的醫療機構往往存在差異，其給藥劑量、給藥頻率及撤回時間尚存爭議。現對糖皮質激素在器官移植中的臨床應用進行綜述，明確糖皮質激素免疫抑制作用機制，闡述其臨床應用現狀，以探索其在免疫抑制治療中的合理應用。

1　糖皮質激素的免疫抑制作用機制

糖皮質激素的免疫抑制機制主要是通過激活或抑制多種細胞因子、細胞因子受體、細胞凋亡因子、趨化因子、黏附因子、T細胞增殖等，產生抗炎-免疫反應[4]。其中，細胞因子是維持免疫系統平衡的重要介質，細胞因子網絡提供的局部環境決定著T淋巴細胞的分化方向。雖然目前免疫抑制劑的藥效學監測靶點多集中于T淋巴細胞活化和增殖[5-6]，但是，近年來越來越多的研究結果顯示，細胞因子水平與免疫排斥的發生具有相關性，其是可能用于預警排斥反應發生的生物標志物。糖皮質激素產生的免疫抑制作用主要以基因組機制調控抗炎基因和前炎癥基因的表達[7]。基因組機制需經過耗時的信使核糖核酸轉錄和翻譯過程，目前機制途徑較為明確。基因組機制包括轉錄激活和轉錄抑制(見圖1)[8]，均需要糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)的參與。游離的糖皮質激素通過被動轉運途徑進入細胞質中與GR結合形成復合物，GR-激素復合物解離熱休克蛋白(HSP90)后進入細胞核，并形成二聚體，與被稱為糖皮質激素反應元件(glucocorticoid response element，GRE)的特異DNA序列結合，激活目的基因的表達，產生轉錄激活作用。對進入細胞核內的激素-GR復合物可與促炎轉錄因子核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)和AP-1相互作用，NF-κB在脫去IκB后進入細胞核，與DNA結合調控多種免疫炎癥相關因子的表達，GR與活性NF-κB結合使其失活，從而抑制這些因子的表達，產生轉錄抑制作用，而GR與AP-1的作用機制目前尚不完善。目前的研究結果表明，通過上述作用途徑，糖皮質激素可誘導白細胞介素(interleukin，IL)-10、轉化生長因子β等抗炎細胞因子和抑制IL-1、 IL-2、IL-6、IL-12、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)等前炎癥細胞因子的表達，進而影響免疫平衡狀態。其中，在動物模型中很早就證實IFN-γ轉錄和表達水平的升高與免疫排斥相關[9]。最新的研究結果顯示，IFN-γ及CD4+細胞中的IL-2水平與肝移植患者發生急性排斥反應顯著相關，其是進行藥效學監測的重要標志物[10]。此外，外周血及移植器官中的IL-10水平與移植后排斥反應的發生有關，如兒科肝移植術后4周出現排斥反應的患者血液循環中IL-10的表達和轉錄都顯著低于正常患者[11]。因此，多種細胞因子受糖皮質激素調節，并可作為免疫抑制作用效果相關的潛在生物標示物，是評價糖皮質激素免疫抑制效果的重要指標。

圖1　糖皮質激素的基因組機制模式圖(其中包括與GRE合的轉錄激活作用和與轉錄因子NF-κB結合產生的轉錄抑制作用)

2　糖皮質激素在免疫抑制聯合治療中的應用

免疫抑制治療可分為誘導治療方案和維持治療方案。誘導治療在移植術前或術中開始，其用藥包括生物抗體、鈣調磷酸酶抑制劑、抗代謝藥或抗增殖藥，以及糖皮質激素；維持治療方案包括糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑和1種抗增殖藥或抗代謝藥(如硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯)。全身照射在實體器官移植受者中是誘導免疫抑制的最早治療策略之一。隨后，從20世紀60年代至80年代早期，腎移植受者主要使用硫唑嘌呤聯合皮質類固醇激素作為維持治療方案，這種治療方案的結局是同種異體移植腎1年存活率為50%，患者生存率為80%～90%。20世紀80年代后期，一些試驗結果顯示環孢素A能改善同種異體移植腎存活率后，上述方案出現了改變。此后MMF、他克莫司和西羅莫司的相繼問世使大量免疫抑制劑組合被用于維持治療。目前，器官移植術后常規三聯免疫抑制劑(他克莫司、MMF、PRED)仍是主要的抗排斥方案，多中心、隨機、對照試驗和Meta分析結果顯示，三聯免疫抑制方案治療的患者，其術后1年同種異體移植腎存活率>90%，且急性排斥反應發生率<20%。

PRED用于防止器官移植排斥反應的一般用法為：口服給藥，術前1～2 d開始給藥，1日100 mg，術后1周改為1日60 mg，以后逐漸減量。關于腎移植術后皮質類固醇激素的最佳劑量或維持方案尚無共識，Uptodate數據庫推薦的用法為：三聯免疫抑制方案中，移植術后最初3 d給予口服PRED 1 mg/(kg·d)，隨后第1周減量至20 mg/d；此后日劑量每周減少5 mg，15 mg/d給藥1周，10 mg/d給藥1周，最后為5 mg/d給藥。在沒有急性排斥反應發生的情況下，一般在腎移植術后1個月將皮質類固醇激素減量至5 mg/d。國內的用藥方案為：糖皮質激素通常在移植術后逐漸減量至0.25 mg/kg，然后長期維持；腎移植后第1年一般不完全停用糖皮質激素，大部分用量為5～10 mg/d，發生排斥反應時可增加用量至10～15 mg/d，一般不超過20 mg/d[1]。發生急性排斥反應的一線治療為糖皮質激素沖擊治療，給予3～5 d甲潑尼龍1 g或500 mg的沖擊治療，然后改為口服PRED 1.0～0.5 mg/(kg·d)，逐漸減量至沖擊前的劑量。

為了最大程度降低毒性和減少總免疫抑制劑的用量，國內外器官移植中心已嘗試緩慢減量并最終撤除皮質類固醇激素。僅患者出現不可控制的不良反應(包括血糖控制惡化或高膽固醇血癥、血壓控制困難、嚴重的易激惹性或躁狂障礙)且移植情況穩定時，才可考慮停用或改為隔日使用皮質類固醇激素。然而，沒有研究證實隔日使用糖皮質激素能減少其相關不良反應。與持續使用PRED 5 mg/d相比，撤除皮質類固醇激素不能改善胰島素敏感性[12]。撤除皮質類固醇激素可能會放大硫唑嘌呤、MMF或霉酚酸的骨髓抑制作用，需監測白細胞計數。糖皮質激素的撤除需逐步減量，撤除前PREDL的用量為10～15 mg/d，第1次減少至5 mg/d，2～4周后第2次減為2.5～5 mg/d，至2.5 mg/d時，繼續應用4周，然后改為2.5 mg隔日服用，再用4周后可以撤除。撤除糖皮質激素后，應調整其他免疫抑制劑的用量。

3　糖皮質激素的撤除

由于糖皮質激素的不良反應明顯，影響長期用藥患者的生活質量，多項研究對避免使用或及時撤除糖皮質激素后的有效性和安全性進行了評價。研究數據表明，成人腎移植患者術后早期(前幾周內)停用糖皮質激素可增加急性排斥風險，并且可能降低同種異體移植物長期存活時間[13]。權威指南并不推薦在腎移植患者中使用這種撤藥方案[20]，糖皮質激素是否可在移植后早期(前幾周內)安全地撤除或徹底避免使用尚存爭議[13-14]。多項隨機對照試驗結果表明，不使用糖皮質激素的免疫抑制治療使急性排斥風險增加，但在5年期隨訪中，患者生存率與使用糖皮質激素患者相近[15-19]。一項循證研究結果顯示，急性排斥的發生率方面，撤除糖皮質激素的患者較維持性糖皮質激素治療的患者高(RR=1.56，95%CI=1.31～1.87，P<0.01)，而2組患者激素抵抗性排斥反應發生率、生存率、移植物存活率等方面的差異無統計學意義[20]。但一項納入387例腎臟移植患者的隨機對照試驗結果顯示，在接受抗體誘導及他克莫司、霉酚酸酯治療的基礎上，撤除糖皮質激素比持續使用糖皮質激素的慢性移植腎腎病的患病率更高(10% vs. 4%)[21]。提示撤回糖皮質激素對抑制效果的不良影響可能需要長期隨訪才能明確。目前，權威指南在腎移植患者中不使用糖皮質激素或早期撤回方面尚存在爭議。例如，改善全球腎臟病預后組織2009年的指南中建議，對于免疫排斥風險低并同時接受誘導治療的患者，可在移植后第1周停止使用糖皮質激素[14]。與之相反，澳大利亞腎病指南委員會指南中則提倡持續使用低劑量PREDL[22]。2008年美國僅67%的腎臟移植受者出院時醫師開具了PRED。而2009年澳大利亞/新西蘭98%腎移植受者使用PRED作為初始治療方案，在移植術后24個月仍有90%患者維持使用此用藥方案。心移植患者中是否撤除糖皮質激素的研究情況與腎移植類似，糖皮質激素的撤回在短期、中期對患者移植生存率無明顯影響，但長期影響尚不明確。一項納入32例低風險心臟移植受者的隨機對照試驗結果顯示，移植術后6個月未使用糖皮質激素患者的排斥率與使用糖皮質激素患者相似，但前者肌肉力量有所改善、骨質流失減少，但尚無長期隨訪數據[23]。國際心肺移植學會在對心臟移植患者的護理指南中指出，糖皮質激素的撤回僅應用在近期沒有發生排斥反應的情況下(如移植術后6個月)。肺移植患者急性排斥反應的發生率高于其他器官移植患者，因此，肺移植患者普遍采用包含糖皮質激素在內的三聯藥物治療，少見糖皮質激素撤回的情況。肝移植免疫原性不如其他固體器官移植，并且糖皮質激素被認為可增加丙型肝炎病毒復制，因此，避免使用或撤回糖皮質激素在肝移植患者中更為常見[3]。總之，關于器官移植術后尤其是腎移植、心臟移植術后早期撤除糖皮質激素是否會導致慢性移植物損害、是否影響長期效果、其利弊關系究竟如何，應至少進行5年的大樣本量的研究后方能確定。

4　糖皮質激素的個體化給藥

腎移植術后糖皮質激素的個體化給藥一直是懸而未決的難題。研究結果顯示，PREDL的藥動學存在較大個體差異，且長期用藥存在諸多不良反應。解決糖皮質激素的個體化給藥需從藥效學指標入手。其他免疫抑制劑如環孢素A、他克莫司、霉酚酸等，臨床均會進行常規血藥濃度監測，對暴露量進行監控；而傳統觀點認為糖皮質激素的治療窗較寬，并且血藥濃度與效應的相關性尚存爭議，無需對其進行血藥濃度監測[3]。但是，對藥效學指標的監測已逐漸得到重視，有研究結果表明，即使將免疫抑制劑的血藥濃度控制在有效濃度范圍內，仍有一定的移植患者發生排斥反應，而在對細胞因子進行監控后，急性排斥反應發生率顯著降低[11]。監測移植患者的細胞因子是避免排斥反應發生的有效手段，但由于缺乏藥物暴露與細胞因子水平的定量關系而并未用于個體化給藥。因此，對糖皮質激素進行藥動學/藥效學模型分析、結合藥效學監測，是實現糖皮質激素個體化給藥的有效途徑。在建立藥物暴露與免疫抑制生物標示物之間的定量關系的基礎上，通過監測藥效指標，結合貝葉斯(Bayesian)反饋法能預測不同給藥方案中PRED/PREDL的藥效學變化，從而調整個體化給藥方案。

5　展望

多年來，器官移植術后糖皮質激素的臨床應用仍面臨著用藥方案標準不統一、缺乏個體化給藥調整等問題。尤其是對糖皮質激素藥動學、藥效學及藥物基因組學的研究有待深入，其系統的定量關系尚不完善，因此，其個體化給藥問題多年來懸而未決。而與新藥研發相比，優化“老藥”的臨床應用則事半功倍。當前新藥研發成本增幅明顯，而糖皮質激素等“老藥”的研究基礎扎實，優化其給藥方案從而最大發揮其效果，無疑是投入小而臨床應用價值巨大的研究模式。

[1]黃紹寬，李黔生.糖皮質激素在腎移植中的應用[J].國外醫學：移植與血液凈化分冊，2004，2(3)：41-43.

[2]史燕軍，賈瑞鵬.非糖皮質激素免疫抑制方案在腎移植中的研究進展[J].國際泌尿系統雜志，2006，26(1)：76-79.

[3]Bergmann TK，Barraclough KA，Lee KJ，et al.Clinical pharmaco-kinetics and pharmacodynamics of prednisolone and prednisone in solid organ transplantation[J].Clin Pharmacokinet，2012，51(11)：711-741.

[4]Coutinho AE，Chapman KE.The anti-inflammatory and immuno-suppressive effects of glucocorticoids，recent developments and mechanistic insights[J].Mol Cell Endocrinol，2011，335(1)：2-13.

[5]孫特，王寶仁.糖皮質激素、來氟米特、霉酚酸酯對T淋巴細胞亞群及細胞因子的影響[J].武警醫學，2009，20(12)：1129-1132.

[6]Wieland E，Olbricht CJ，Süsal C，et al.Biomarkers as a tool for man-agement of immunosuppression in transplant patients[J].Ther Drug Monit，2010，32(5)：560-572.

[7]李鑫，楊蕊，臧強，等.糖皮質激素的藥理作用機制研究進展[J].國際藥學研究雜志，2009，36(1)：27-30.

[8]Czock D，Keller F，Rasche FM，et al.Pharmacokinetics and pharma-codynamics of systemically administered glucocorticoids[J].Clin Pharmacokinet，2005，44(1)：61-98.

[9]Atalar K，Afzali B，Lord G，et al.Relative roles of Th1 and Th17 effector cells in allograft rejection[J].Curr Opin Organ Transplant，2009，14(1)：23-29.

[10]Millán O，Rafael-Valdivia L，Torrademé E，et al.Intracellular IFN-c and IL-2 expression monitoring as surrogate markers of the risk of acute rejection and personal drug response in de novo liver transplant recipients[J].Cytokine，2013，61(2)：556-564.

[11]Gras J，Wie?rs G，Vaerman JL，et al. Early immunological monitoring after pediatric liver transplantation：cytokine immune deviation and graft acceptance in 40 recipients[J].Liver Transpl，2007，13(3)：426-433.

[12]Midtvedt K，Hjelmesaeth J，Hartmann A，et al.Insulin resistance after renal transplantation：the effect of steroid dose reduction and withdrawal[J].J Am Soc Nephrol，2004，15(12)：3233-3239.

[13]Helal I，Chan L.Steroid and calcineurin inhibitor-sparing protocols in kidney transplantation[J].Transplant Proc，2011，43(2)：472-477.

[14]Kidney Disease：Improving Global Outcomes(KDIGO)Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients[J].Am J Transplant，2009，9(Suppl 3)：S1-S155.

[15]Pascual J，Zamora J，Galeano C，et al.Steroid avoidance or withdrawal for kidney transplant recipients[J].Cochrane Database Syst Rev，2009(1)：CD005632.

[16]Kumar MS，Xiao SG，Fyfe B，et al.Steroid avoidance in renal trans-plantation using basiliximab induction，cyclosporine-based immuno-suppression and protocol biopsies[J].Clin Transplant，2005，19(1)：61-69.

[17]Vincenti F，Monaco A，Grinyo J，et al.Multicenter randomize-dpros-pective trial of steroid withdrawal in renal transplant recipients receiving basiliximab，cyclosporine microemulsion and mycophenolate mofetil[J].Am J Transplant，2003，3(3)：306-311.

[18]Montagnino G，Sandrini S，Casciani C，et al.A randomized trial of steroid avoidance in renal transplant patients treated with everolimus and cyclosporine[J].Transplant Proc，2005，37(2)：788-790.

[19]Vitko S，Klinger M，Salmela K，et al.Two corticosteroid-free regimens-tacrolimus monotherapy after basiliximab administration and tacrolimus/mycophenolate mofetil-in comparison with a standard triple regimen in renal transplantation：results of the Atlas study[J].Transplantation，2005，80(12)：1734-1741.

[20]Knight SR，Morris PJ.Steroid avoidance or withdrawal after renal transplantation increases the risk of acute rejection but decreases cardiovascular risk. A meta-analysis[J].Transplantation，2010，89(1)：1-14.

[21]Woodle ES，First MR，Pirsch J，et al.A prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled multicenter trial comparing early(7 day)corticosteroid cessation versus long-term，low-dose corticosteroid therapy[J].Ann Surg，2008，248(4)：564-577.

[22]Chadban SJ，Barraclough KA，Campbell SB，et al.KHA-CARI guideline：KHA-CARI adaptation of the KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients[J].Nephrology:Carlton，2012，17(3)：204-214.

[23]Yamani MH，Taylor DO，Czerr J，et al.Thymoglobulin induction and steroid avoidance in cardiac transplantation：results of a prospective，randomized，controlled study[J].Clin Transplant，2008，22(1)：76-81.

2016-06-14)

國家自然科學基金青年項目(No.81302843)

主任藥師，副教授，碩士生導師。研究方向：個體化給藥與臨床藥理學。E-mail：zryhyyzxl@126.com

R977.1+1

A

1672-2124(2016)07-0871-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.003

*主管藥師。研究方向：治療藥物監測、臨床藥動學和藥效學。E-mail：chenwq08@126.com