PGC-1α在運動適應中的作用和機制

□徐道紅（杭州萬向職業技術學院 浙江 杭州 310023）

PGC-1α在運動適應中的作用和機制

□徐道紅（杭州萬向職業技術學院 浙江 杭州 310023）

運動適應惠及機體多個系統和器官。骨骼肌通過不斷調整基因轉錄表達來應對各種運動應激信號刺激。PGC-1α是調控這些適應過程的重要轉錄輔激活因子，大量研究促進了我們對骨骼肌對生理(如運動)和病理(如肥胖、T2DM)應激的應答機制的理解和認識，本文搜集相關文獻證據，總結PGC-1α在運動適應中的作用機制，為完善運動適應理論增磚添瓦。

運動 骨骼肌 PGC-1α線粒體生物發生 肌肉因子 棕色脂肪

骨骼肌不斷將營養物質能轉化為生物能，催動骨骼肌收縮，使機體能完成一系列由慢到快、由簡單到復雜的動作，為適應這些復雜多變的任務，要求骨骼肌高度可塑，在纖維組功能成上多元化：如馬拉松運動員紅肌纖維增多，骨骼肌氧化代謝能力強，抗疲勞能力增強；相反短跑運動員白肌纖維比例高，糖酵解代謝能力高，但易疲勞。骨骼肌可塑性主要體現在代謝能力的改變，過去20多年的研究發現轉錄輔激活因子PGC-1α是骨骼肌生物學中一個非常重要的調控因子，它是骨骼肌等代謝組織中氧化代謝的中心調控因子。PGC-1α強力調控脂肪酸β氧化、氧化磷酸化、線粒體生物發生以及多種維持線粒體功能的基因表達，此外，還促進血管生成、肌纖維類型轉換相關基因表達。PGC-1α還能誘導骨骼肌合成和分泌肌肉因子——Irisin和BAIBA，促進白色脂肪向棕色脂肪轉化，棕色脂肪是機體重要的脂肪燃燒爐，有利于防治肥胖，BAIBA還能促進肝臟脂肪酸β氧化，維持機體脂代謝平衡。本文從局部和整體兩個角度關注PGC-1α介導的信號通路在運動適應中的作用，為運動防治肥胖、T2DM等慢性病提供理論支撐。

1、骨骼肌可塑性

每塊骨骼肌都要面臨從低強度(如克服地心引力維持身體姿勢)到爆發性大強度運動(如舉重、100米跑)的不同運動應激，為完成多變的任務，骨骼肌就需要存在不同生物能學和生物物理特性的肌纖維。目前，研究發現成年骨骼肌中主要存在I，IIA，IIX 和IIB 4種肌纖維類型，其中IIB型，傳統上稱“快速糖酵解型”，是短時間大強度運動主要募集肌纖維類型，對ATP需求較大；I型是經典的“慢速氧化型”，在長時間耐力運動主要工作肌纖維，內含豐富線粒體，脂肪酸氧化代謝活躍；IIA和IIX型是氧化和糖酵解混合型肌纖維，但似乎更傾向于氧化代謝，富含線粒體。富含I，IIA和IIX型肌纖維的肌肉能維持穩定的ATP合成，儲存糖原，有較強抗疲勞能力，類似的肌肉有比目魚肌、深層腓腸肌，主要在持續低強度運動中發揮作用。相反，富含IIB型肌纖維的肌肉如股四頭肌盡管易疲勞但能提供快速強大力量，對于間歇的大強度爆發性運動至關重要。在有些物種，肌肉中混雜了各種肌纖維，例如家禽氧化型肌纖維幾乎只存在于后肢，高濃度的肌紅蛋白和肌色素C氧化酶使得肌纖維呈紅色。

盡管肌肉的肌纖維組成在發育過程中就被基本固定，成年型肌肉仍保留了較高的可塑性。運動或缺乏運動都能對骨骼肌產生深遠的影響。耐力運動可提高線粒體數量，促進毛細血管的生成，誘導快肌纖維向慢肌纖維轉化，這些適應性變化提高了肌肉耐力和抗疲勞能力，抗阻運動則促進肌肉肥大和慢肌纖維向快肌纖維轉化，并促進糖酵解能力。過去20多年的研究試圖揭開骨骼肌可塑性的分子機制，轉錄輔激活因子PGC-1α是其中一個非常重要的調控因子，是運動適應的中心調控因子(見圖1)。

圖1　PGC-1α在骨骼肌中的作用

2、轉錄輔激活因子PGC-1s結構

輔激活因子能結合轉錄因子相關結構域，改變染色體結構，啟動轉錄機制，促進基因表達，大多數轉錄因子需要結合-種或多種輔激活因子來啟動轉錄活動。研究發現輔激活因子是生理應激信號和激素調控的靶點，是影響細胞代謝活動的重要分子，PGC-1α是最具有代表性的一個輔激活因子。PGC-1α 是美國哈弗大學醫學院Spiegelman團隊最初在棕色脂肪中發現的一種冷刺激誘導的PPARγ結合蛋白。隨后，研究發現PGC-1α能結合并輔激活大多數核受體家族成員以及其它轉錄因子，PGC-1α正是通過選擇性輔激活不同轉錄因子在溫度、營養狀態、運動等不同環境條件下實現其組織特異性適應應答。

小鼠PGC-1α基因位于5號染色體，編碼由797個氨基酸殘基構成的蛋白質；人PGC-1α基因位于4號染色體，編碼的蛋白質有798個氨基酸殘基，二者同源性高達95%，這也使得PGC-1α功能在遺傳上高度保守。PGC-1α蛋白N末端(1-230位氨基酸)含有轉錄激活結構域，內含保守性氨基酸序列，即LXXLL或LLXXL(L為亮氨酸，X為其它任意氨基酸)，PGC-1α通過改為點與轉錄因子和核受體結合，輔助啟動下游靶基因轉錄。從N端第230個氨基酸后橫跨大約200個氨基酸是PGC-1α活性調控區域，對該位點的共價修飾可調控PGC-1α活性。PGC-1α的C末端含有絲氨酸/精氨酸富集結構域(arginine-serine-rich domain,RS)和RNA識別模塊 (RNA recognition motif,RRM)。基于其結構特點，PGC-1α可以平臺方式結合核受體募集其它輔激活因子，如具有組蛋白乙酰轉移酶活性的 p300、類固醇受體輔活化因子( steroid receptor coactivator-1,SRC-1)，引起染色體結構改變，暴露結合位點，啟動轉錄過程，在不與轉錄因子結合時，PGC-1α轉錄活性較低。PGC-1α有兩個結構性同源物PGC-1β和PGC-1相關輔激活因子 (PRC)，目前關于二者的生理功能尚不清楚。PGC-1α活性主要受多種翻譯后修飾事件調控，如AMPK和P38MAPK介導的磷酸化，SIRT1介導的乙?；图谆?。

3、運動對PGC-1α影響

運動可強力促進動物和人骨骼肌 PGC-1α 表達，加上PGC-1α誘導線粒體生物發生和肌纖維類型轉化的能力，使得我們認識到PGC-1α是運動適應的重要靶點。研究發現，運動時多條上游信號通路激活PGC-1α(見圖2)。首先，肌肉收縮引起的Ca2+流動激活多條信號通路，尤其運動促進肌漿網釋放Ca2+釋放，激活鈣調磷酸酶(CnA)和鈣調素依賴性蛋白激酶IV(CaMKIV)，通過磷酸化激活轉錄因子MEF2和CREB促進PGC-1α基因表達。其次，運動還通過絲裂元活化蛋白激酶38(p38MAPK)途徑經MEF2促進PGC-1α表達，此外，p38MAPK還能直接磷酸化PGC-1α促進其脫離p160蛋白抑制，提高其轉錄活性。

運動還通過改變ATP/ADP比值，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，AMPK可直接磷酸化PGC-1α，提高其轉錄活性。此外，運動時骨骼肌產生活性氧 (ROS)增加，體外實驗表明ROS也是調控PGC-1α活性的重要因素，因此運動時候骨骼肌產生的ROS增加也可能是誘導PGC-1α轉錄活性提高的重要機制。

圖2　運動對骨骼肌PGC-1α表達調控

4、PGC-1α與代謝性疾病

隨著生活方式的轉變，全球無論發達國家還是發展中國家肥胖人數激增，肥胖提高了慢性代謝性疾病的發病風險。長期能量代謝失衡，即能量攝入超過消耗是導致肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、高血壓和非酒精性脂肪肝等代謝綜合征的主要原因，而糖、脂代謝以及線粒體氧化磷酸化過程相關基因表達異?？赡苁菍е侣源x性疾病的重要。PGC-1α及在機體能量平衡中起著至關重要的作用，營養、激素等眾多信號匯聚于PGC-1α，促進其與轉錄因子和輔激活因子相互作用，協同調控代謝基因，影響線粒體生物發生、氧化磷酸化代謝等分子事件，使其成為防治慢性疾病的重要靶點。動物實驗表明，骨骼肌、肝臟、脂肪PGC-1α在肥胖、T2DM時均表達下降，相反PGC-1α過表達可預防肥胖和T2DM，甚至延緩衰老。

5、小結與展望

PGC-1α通過調控線粒體生物發生、氧化磷酸化代謝、血管生成、肌纖維組成等分子事件，是骨骼肌運動適應的中心調控因子。運動時骨骼肌PGC-1α介導的適應信號還促進骨骼肌產生一些生物活性因子，以信使形式調節骨骼肌與脂肪組織之間的“cross-talk”,調節整個機體代謝平衡?？梢?，運動正是將多條信號通路整合通過PGC-1α傳遞、放大，調節局部和全身能量代謝平衡。相信，隨著生物信息學的發展，我們會對PGC-1α有進一步的認識。

[1]Arany Z.PGC-1 coactivators and skeletal muscle adaptations in health and disease[J].Curr Opin Genet Dev,2008,18(5).

[2]RobertsLD,BostromP,O'SullivanJF,etal.beta-Aminoisobutyric acid induces browning of white fat and hepatic betaoxidation and is inversely correlated with cardiometabolic risk factors [J].Cell Metab,2014,19(1).

[3]Bostrom P,Wu J,Jedrychowski M P,et al.A PGC1-alphadependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J].Nature,2012,481(7382).

[4]Schiaffino S,Sandri M,Murgia M.Activity-dependent signaling pathways controllingmusclediversityandplasticity[J].Physiology (Bethesda),2007,22.

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1006-8902-(2016)-06-SY