可生物降解型高分子材料聚乳酸及其微球制備研究

馬 喜 峰

（陜西國防工業職業技術學院， 陜西 西安 710302）

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可生物降解型高分子材料聚乳酸及其微球制備研究

馬 喜 峰

（陜西國防工業職業技術學院， 陜西 西安 710302）

分析了直接聚合法、開環化聚合法合成聚乳酸的優缺點，綜述了 PLA微球的三種制備方法：相分離法、溶劑揮發法和噴霧干燥法，并對各種方法進行了比較分析。

聚乳酸；微球；制備方法

聚乳酸（ PLA ），是近年來人們開發的一種環保型高分子聚合材料，是由植物發酵產物乳酸（ LA ）在特定條件下縮水聚合而成，具有生物相容性、物理機械性、可降解性等優良的性能［1］，作為藥物助劑在人體內可被分解代謝，終極產物為 CO2和H2O，對人體無任何毒副作用。以可生物降解型高分子材料PLA為載體，將其制成包裹藥物的球形微粒，到達體內相應部位后，聚乳酸緩慢分解為CO2和H2O，與此同時，藥物也在相應部位釋放出來，局部藥物濃度提高，治療指數升高［2-4］。此項研究和應用具有很高的臨床應用價值。

1　PLA的合成

當前，乳酸直接縮合聚合（稱直接聚合法）和丙交酯開環聚合（稱開環化聚合法）被人們所研究［1］，［5］。直接聚合法（Irect polycondensation，即PC）是由乳酸（LA）直接縮合聚合而成PLA。開環化聚合法（Ring opening polymerization，即ROP），先將乳酸縮水縮合生成丙交酯，再將丙交酯提純后開環聚合最終生成PLA。

1.1直接聚合法

直接聚合法是將D，L-LA在一定條件下，聚合脫水，一步步縮合成聚乳酸的。但不能生成高分子量的PLA，第一個受限因素是，隨著反應的進行，聚合物的分子量不斷增加，體系變得粘稠，剩余水分子很難再繼續從系統中脫去，PLA的相對分子質量也基本不變，不會再增加；第二個受限因素是，此反應是在高溫低壓的條件下進行的，形成的高分子量聚乳酸存在解聚現象。此法制取PLA的工藝簡單，生產成本不高，缺點是相對分子質量較小。夏璐等［6］用磷鎢酸（P2O5·24（WO3）·44（H2O））作催化劑，催化劑與原料質量比為 1∶200，低壓（2 000 Pa），在170 ℃下聚合6 h，所得的PLA相對分子質量（Mr）達6.7×103。

1.2丙交酯開環化聚合法

目前，很多研究均集中在用丙交酯開環化聚合生產聚乳酸［7］。該法以辛酸亞錫為催化劑，能合成高分子質量的PLA。

第一步，由乳酸（Lactic acid）生成丙交酯（Lactide）。

第二步，由丙交酯（Lactide）生成PLA，又稱聚丙交酯（Lolylactide）。

開環聚合法雖然合成的PLA分子量高，但要得到高純度的聚合級丙交酯，需要除雜設備，除凈化和分離丙交酯外，開環聚合的產物還含有較多的丙交酯雜質，產物的純化過程也耗費較高。此法的工藝較長，生產成本較高，阻礙了聚乳酸大規模商品化的進程。Shimadzu、Dupont 和 NatureWorks一些公司已用這種方法生產PLA［8］，采用辛酸亞錫為催化劑、40～180 ℃、2～5 h得到了分子量高達106的 PLA。龔明等［9］用間接聚合法制備出的PLA分子量達46 200。賈玉亮［10］以單體和催化劑（辛酸亞錫）的摩爾比5 600∶1、聚合溫度130 ℃、反應36 h，聚乳酸的分子量達36 000。

2　PLA微球的制備

PLA微球的制備方法主要有三種：相分離法、溶劑揮發法和噴霧干燥法［11-14］。

2.1相分離法

此法是一種制備納米級微球的新方法，先將藥物分散于PLA的溶液中作為凝聚核，再在溶液中加入絮凝劑而降低PLA的溶解度，隨著溶液不斷的攪拌和PLA的溶解度的降低，PLA析出并且附著在凝聚核上，將沉淀洗滌、干燥后就能得到形態較好的微球。

Carrasquill等［15］用此法制備了牛血清白蛋白（BAS）微球。取2 mL含PLA 10%的CH2Cl2溶液，向其中加入40 mL的BAS，以2 mL/min的速度向該溶液中加入絮凝劑［（CH3）2SiO］n，磁力攪拌下形成微球，用C7H16洗滌、干燥后得牛血清白蛋白（BAS）微球，微球表面圓滑，成球性好。

郁曉等［16］用 PLA和兩性霉素 B作原料，以CH3COCH3和H2O為溶劑/非溶劑體系，加入共溶劑，用相分離法制備了PLA微球，制成的微球除粒徑小、成球性好外，粒徑分布也較窄，顆粒分散性較好，包封率達50.7%。

相分離的過程是十分復雜的，投料比、攪拌方式、攪拌速率、絮凝劑的加入時間、加入量等均對微球的載藥量和形態產生影響，進而影響藥物的釋放特性［17］。該法能得到球形良好的微球，操作簡單，易于實現工業化生產，缺點是載藥量低，微球較大，容易發生粘連。

2.2噴霧干燥法

噴霧干燥法是先將物料分散或溶解成微小的液滴，噴入熱空氣中使液滴迅速收縮去除溶劑，使液滴干燥成粉末，最后收集。

熊素彬等［18］采用此法成功的制備出了氟尿嘧啶微球。以CH2Cl2為溶劑溶解PLA，向該溶液中加入一定比例的氟尿嘧啶。噴霧條件控制在進口溫度（60+10）℃，出口溫度（42+2）℃，空氣流速700 L /h，吸氣流速15 m3/h，泵流速25 mL/min。制得的微球表面光滑，載藥量 10.25%，包封率68.33%，粒徑分布均勻。

孫愛平［19］采用此法制取了卡氮芥（BCNU）微球。以CH2Cl2為溶劑溶解PLA，向該溶液中加入BCNU，PLA與BCNU的比例為19：1。參數設置為：泵流速1.6 L/h，熱風流量為0.45 m3/min，高壓氣體出氣量為10 L/min，進口溫度60 ℃。制得微球實際載藥率7.58%，包封率75.27%。

該法在制取微球時需要控制好溶劑與溶質的比例、溶液粘度、噴霧和噴氣的速率、溫度等［20］，缺點是反應過程的條件控制較為復雜，不宜掌握，所得微球半徑較大，最重要的是需要消耗大量的有機溶劑，易造成環境污染。

2.3溶劑揮發法

溶劑揮發法是將藥物分散于用有機溶劑（通常用CH2Cl2）溶解的聚乳酸溶液中，然后將溶液乳化成小液滴分散于水中，有機溶劑 CH2Cl2溶于水后再蒸發掉，乳化液滴逐漸變硬成球型，最后過濾、離心、干燥，得微球。

韓永濤等［21］用CH2Cl2為溶劑溶解PLA，將阿奇霉素分散于其中，加入含有1 mL吐溫-80的60 mL明膠溶液中，攪拌40 min，所得乳液進一步蒸發去除CH2Cl2，用離心分離機分離15 min，轉速調至

3 500 r/min，再用水沖去明膠，干燥，即得微球，載藥量為18.6%，包封率68.3%。

張杰等［22］以 CH2Cl2為溶劑配置 0.05 mg/mL 的PLA溶液，向其中加入40 mg阿奇霉素，超聲分散。迅速將上述乳液加至含0.4 g吐溫-80的4%明膠水溶液中，攪拌3 h揮發CH2Cl2，3 500 r/min離心分離，過濾，蒸餾水沖去明膠，真空干燥得阿奇霉素/PLA微球，平均載藥量達 0.042 1 mg/mg，載藥率為6.69%，用電子顯微鏡（SEM）對微球的粒徑及形態分析顯示，微球表面圓滑，粒徑分布均勻，平均100μm，體外釋藥性試驗證明，具有明顯的藥物緩控釋作用。

馬喜峰等［23］采用溶劑揮發法，40 mg阿奇霉素、0.05 mg/mL的PLA溶液、20 ℃、0.5 g吐溫-80，制得阿奇霉素/PLA微球，載藥量為 7.24%，經體外釋藥試驗，同樣具有明顯的藥物緩控釋作用。

該法制備微球需要控制好以下幾點： PLA濃度、溶劑的性質、攪拌方式、攪拌速率、反應時間、內外分散相溶劑及體積比等［24］。該法的缺點要使用大量的有機溶劑，且該藥物容易結晶于微球中并引起表面裂縫。

3　結 語

微球是一種極有開發潛力的載體，已有研究將PLA、藥物制成具有磁性的緩釋微球，通過體外磁場將其引導到病變部位，聚乳酸緩慢分解為 CO2和H2O，與此同時，藥物也在相應部位釋放出來，局部藥物濃度提高，治療指數升高［2-4］。PLA直接合成法因有受限因素，雖操作、工藝簡單，生產成本不高，但相對分子質量較小。丙交酯開環化聚合法需要對丙交酯和產物PLA進行提純工藝較長，生產成本較高，阻礙了聚乳酸大規模商品化的進程。相分離法制取微球雖能得到形貌良好的微球，操作過程也較簡單，容易實現工業化生產，但是載藥量少，微球較大，容易發生粘等缺點也限制了這種方法的應用。噴霧干燥法的優點是生產效率高，生產能力大，產品質量高，缺點是設備較復雜、熱效率不高。溶劑揮發法的缺點是要使用大量的有機溶劑，且該藥物容易結晶于微球中并引起表面裂縫。如何降低PLA的生產成本并提高分子量，如何制取出高載藥率和包封率的微球，并且微球形貌和粒度良好，是今后研究的方向。

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Study on Synthesis of Poly Lactic Acid as Biodegradable Polymer Material and Preparation of Its Microspheres

MA Xi-feng
（College of Chemical Engineering, Shaanxi Institute of Technology, Shaanxi Xi’an 710302, China）

Advantages and disadvantages of the direct polymerization method and open-loop polymerization method for synthesis of poly (lactic acid) were analyzed; three preparation methods of PLA microspheres were reviewed, including phase separation method, solvent evaporation method and spray drying method. And these methods were compared and analyzed.

polylactic acid；microspheres；preparation method

E-mail：282330068@qq.com。

R 944.9

A

1671-0460（2016）05-0977-03

陜西國防工業職業技術學院研究與開發項目，項目號：Gfy13—25。

2016-01-29

馬喜峰（1981-），男，陜西省西安市人，講師，碩士，2004年畢業于西北大學制藥工程專業，研究方向：化學工程及藥物制劑與應用。