自擬滋腎養陰方聯合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰療效觀察

彭　偉，宋冬冬，趙　婧

(廣州新海醫院，廣東 廣州 510300)

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自擬滋腎養陰方聯合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰療效觀察

彭偉，宋冬冬，趙婧

(廣州新海醫院，廣東 廣州 510300)

[摘要]目的觀察自擬滋腎養陰方聯合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰的臨床療效。方法將130例腎陰虛證卵巢早衰患者隨機分為2組，對照組65例給予西藥單用治療，觀察組65例在此基礎上加用自擬滋腎養陰方治療，2組均以20 d為1個療程，共治療4個療程。觀察2組治療前后中醫證候積分、Kupperman評分、性激素水平及GDF-9、BMP-15水平變化情況，統計2組近期療效及不良反應發生情況。結果2組治療后中醫證候積分和Kupperman評分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優于對照組(P均<0.05)；2組治療后FSH和LH水平均明顯降低(P均<0.05)，E2水平及GDF-9 和BMP-15水平均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。觀察組近期療效顯著優于對照組(P<0.05)，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論自擬滋腎養陰方聯合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰可有效改善患者臨床癥狀體征，調節性激素水平及GDF-9、BMP-15水平，且未增加不良反應發生風險。

[關鍵詞]中醫藥；西藥；卵巢早衰；腎陰虛證

卵巢早衰是指月經初潮正常、青春期延遲或第二性征發育正常患者于40歲之前出現>4 個月閉經現象，患者可出現月經失調、抑郁焦慮、繼發性閉經及圍絕經期等癥狀，已成為導致圍絕經期綜合征、原發性不孕的主要原因[1-2]。流行病學研究顯示，我國女性卵巢早衰發病率接近4%，其中閉經人群中卵巢早衰比例可達6%～10%，且年輕化趨勢較為明顯[3]。目前西醫治療卵巢早衰多采用激素替代方案，在緩解相關臨床癥狀和促進排卵恢復方面效果尚可，但長期單純應用易誘發乳房不適、陰道出血，且增加子宮內膜癌罹患概率，無法滿足臨床治療需要[4]。近年來中醫藥開始被廣泛用于卵巢早衰的臨床治療，并取得令人滿意的療效。2013年9月—2015年12月，筆者采用自擬滋腎養陰方聯合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰患者65例，療效較好，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時期收治的腎陰虛證卵巢早衰患者130例，均符合《婦產科學》[5]診斷標準和《中醫婦科學》[6]腎陰虛證診斷標準；年齡30～40歲，研究方案經醫院倫理委員會批準，且患者及家屬知情同意；排除入組前3個月服用相關中藥制劑者，其他原因誘發閉經者，有內分泌系統疾病、精神系統疾病者，重要臟器功能不全及臨床資料不全者。將患者隨機分為2組：對照組65例，年齡30～39(31.14±5.72)歲，初潮年齡12～16(14.39±1.62)歲，閉經時間6～27(13.76±2.44)個月，其中原發性不孕11例；觀察組65例，年齡31～38(31.02±5.66)歲，初潮年齡12～15(14.12±1.58)歲，閉經時間6～29(13.85±2.49)個月，其中原發性不孕14例。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組給予雌激素(愛爾蘭 John Wyeth and Brother Limited生產，H20100585)0.625 mg/次口服，1次/d，連用20 d，并于第16—20天給予安宮黃體酮(意大利Pfizer SA/NV生產，H20080242)口服，8 mg/次，1次/d；觀察組則在此基礎上加用自擬滋腎養陰方治療，組方：熟地黃30 g、鹿角膠15 g、龜甲膠15 g、茯苓15 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、山藥10 g、菟絲子10 g、當歸10 g及白芍10 g，1劑/d,加水300 mL煎至150 mL，分3次口服。2組均以20 d為1個療程，共治療4個療程。

1.3觀察指標①中醫證候評分。治療前后參照《中醫病證診斷療效標準》[7]對腰膝酸軟、五心煩熱、潮熱盜汗、頭暈及耳鳴癥狀進行評分，每項分值0～3分，分值越高提示癥狀越嚴重。②Kupperman評分。治療前后對潮熱出汗、感覺異常、失眠、易激動等13項指標進行評分，分值0～63分，分值越高提示癥狀越嚴重[8]。③治療前后性激素指標FSH、E2及LH水平，采用羅氏COBAS INTEGRA 800全自動生化分析儀檢測。④治療前后血清生長分化因子-9(GDF-9)和骨形態發生蛋白-15(BMP-15)水平，采用ELISA法檢測。⑤記錄患者治療期間不良反應發生情況。

1.4療效判定標準[7]顯效：臨床癥狀明顯改善或基本消失，月經來潮且行經正常3個周期以上；有效：臨床癥狀有所改善，月經來潮但行經未恢復正常；無效：臨床癥狀未見改善，且月經未見來潮。

2結果

2.12組治療前后中醫證候積分比較2組治療后各項中醫證候積分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組各項中醫證候積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后中醫證候積分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后Kupperman評分比較2組治療后Kupperman評分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后Kupperman評分比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后性激素指標水平比較2組治療后FSH和LH水平均明顯降低(P均<0.05)，E2水平均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后GDF-9和BMP-15水平比較2組治療后GDF-9和BMP-15水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.52組近期療效比較觀察組近期總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表3　2組治療前后性激素指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.62組不良反應發生情況比較2組不良反應發生情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表6。

3討論

卵巢早衰發病機制尚未完全闡明，大部分學者認為感染、代謝、免疫遺傳、生活習慣、環境及精神等因素在其發生發展過程中發揮著重要作用。現代研究認為，患者血清雌激素水平降低，無法對子宮內膜產生有效生理刺激是導致閉經發生的主要原因[9]；故激素替代是目前西醫治療卵巢早衰推薦方案之一，盡管可在一定程度上改善相關圍絕經期癥狀，但毒副作用明顯，且停藥后極易復發，嚴重影響治療依從性和耐受性。如何有效改善卵巢早衰患者臨床癥狀體征，調節機體性激素水平已越來越受到人們的關注。

表4　2組治療前后GDF-9和BMP-15水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表5　2組近期療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

表6　2組不良反應發生情況比較　例(%)

祖國傳統醫學將卵巢早衰歸于“閉經”“血枯”及“不孕”范疇，病機為腎陰陽失調，虧虛不盛，以致天癸難化，或沖任脈損，氣血虛耗，胞宮未得濡養，而致月經不行[10]。《婦人大全良方·調經門》曰“腎藏精,主生殖,為沖任之本而系胞宮二肝藏血,主疏泄,司血海；而血為女子之本，故而腎精得充,肝臟得疏，血海得盈，經血自出”[11]。《傅青主女科》云: “經水出諸腎，經水早斷，似乎腎水衰涸”，腎陰不足則腎-天癸-沖任-胞宮虧虛，以致天癸不足，沖任失調，胞宮胞脈失充，終至經水漸斷[12-13]。卵巢早衰根本病機之所在為腎氣虧虛，故中醫治療腎陰虛證卵巢早衰應以滋腎補血、養陰健脾為主。本研究所用自擬滋腎養陰方中熟地黃滋陰補腎，鹿角膠補腎益精，龜甲膠養血滋陰，茯苓補氣健脾，山茱萸固精補腎，枸杞子填髓滋腎，山藥健脾滋腎，菟絲子滋腎鎖精，當歸養血調經，而白芍則斂陰補血。諸藥合用可奏補腎滋陰、養血補氣之功效，而腎精血旺盛、沖任充盈則經水有源可復來。現代藥理學研究證實[14-16]，補腎類中藥具有明顯性激素類似物樣作用，可對機體下丘腦-垂體-卵巢軸進行有效調節，在改善卵巢血液供應、加快卵泡發育進程及增加卵泡數量方面效果確切；此外熟地黃還具有提高卵巢質量指數和上調卵巢雌孕激素受體數量雙重功效。本研究結果顯示，觀察組近期療效顯著優于對照組；觀察組治療后中醫證候積分和Kupperman評分均顯著低于對照組，治療后性激素指標水平改善情況顯著優于對照組，提示中西醫結合治療腎陰虛證卵巢早衰在改善臨床癥狀體征，促進月經恢復正常方面優勢明顯，且有助于調節機體性激素水平，維持卵巢正常生理功能。

BMP-15與GDF-9屬于轉化生長因子-β(TGF-β)家族，均可在卵母細胞中合成分泌，促進卵母細胞生長，并參與到卵巢早衰病情進展過程中。其中BMP-15持續表達于卵泡發育和胚胎早期，可通過多種分泌方式到達卵巢優勢卵泡位置，進而發揮選擇、退化及閉鎖調節作用；已有研究顯示，全球范圍內卵巢早衰患者BMP-15錯義突變率接近15%[17]。而GDF-9則是一種卵源性生長因子，能夠對卵泡發育、排出、性激素分泌及卵巢微環境進行有效調節；部分學者研究證實，卵巢GDF-9釋放水平降低可對卵泡正常發育產生不利影響，是誘發卵巢早衰重要原因之一[18]。本研究結果顯示，觀察組治療后GDF-9 和BMP-15水平均顯著高于對照組，說明自擬滋腎養陰方聯合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰可有效刺激GDF-9 和BMP-15合成分泌，這可能是應用滋陰補腎中藥具有更佳臨床療效的關鍵機制之一。而2組不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示加用中藥方劑治療卵巢早衰并未導致不良反應發生率上升，安全性符合臨床需要。

綜上所述，自擬滋腎養陰方聯合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰可有效改善臨床癥狀體征，調節性激素水平及GDF-9 和BMP-15水平，且未增加不良反應發生風險。但鑒于入選樣本量小、隨訪時間短及單一中心等因素制約，所得結論還有待更大規模隨機對照研究證實。

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[作者簡介]彭偉，男，主治醫師，研究方向為婦科腫瘤及內分泌疾病的診治。

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.009

[中圖分類號]R711.75

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)23-2535-04

[收稿日期]2016-01-28

Observation of curative effect of Zishen Yangyin decoction combined with western medicine on premature orerian failure of Shen Yin-deficiency

PENG Wei, SONG Dongdong, ZHAO Jing

(Xinhai Hospital of Guangzhou, Guangzhou 510300, Guangdong, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical curative effect of Zishen Yangyin decoction combined with western medicine on premature orerian failure of Shen Yin-deficiency.Methods 130 patients with premature orerian failure of Shen Yin-deficiency were randomly divided into two groups: the control group with 65 cases were treated with simple western medicine, the control group with 65 cases were added with Zishen Yangyin decoction on the basis of treatment in control group. 20 days was one treatment course, and both groups were treated for 4 courses. The changes of scores of Chinese medicine syndromes, Kupperman scores, level of sex hormone, GDF-9 and BMP-15 before and after treatment were observed in both groups. The late curative effect and occurrence of side effect were calculated.Results The scores of Chinese medicine syndromes, Kupperman scores, the levels of FSH and LH were decreased significantly while the levels of E2 and GDF-9 and BMP-15 were increased in both groups (P<0.05), and the decrease or increase was more significant in observation group than that in control group (P<0.05). The late curative effect in observation group was better than that in control group (P<0.05). There was no significant difference in occurrence rate of side effect between the two groups (P>0.05). Conclusion Zishen Yangyin decoction combined with western medicine can effectively improve clinical symptom and sign, regulate the levels of sex hormone, GDF-9 and BMP-15 without increase of risk of side effect occurrence in the treatment of premature orerian failure of Shen Yin-deficiency.

Key words:Chinese medicine; western medicine; premature oreian failure; Shen Yin-deficiency