胡椒酸己二胺的合成

吐爾孫拜克·葉爾達, 趙　靜, 納森巴特

(伊犁師范學院 化學與環境科學學院，新疆 伊寧　835000)

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·研究簡報·

胡椒酸己二胺的合成

吐爾孫拜克·葉爾達*, 趙靜, 納森巴特

(伊犁師范學院 化學與環境科學學院，新疆 伊寧835000)

摘要：以胡椒堿為起始原料，與KOH反應生成胡椒酸鉀鹽，經酸化后制得胡椒酸(2)； 2與乙醇經酯化反應制得胡椒酸乙酯(3)； 3與己二胺在金屬鈉催化下經氨解反應合成了胡椒酸己二胺(4)，其結構經1H NMR,13C NMR和IR確證。合成4的最佳反應條件為：催化劑用量2 wt%， n(3)∶n(己二胺)=0.6， m(乙醇)∶m(3)=2.5，于65～75 ℃反應48 h，收率83.5%。該工藝在微型實驗基礎上放大十倍，收率大于79%。

關鍵詞：胡椒堿; 胡椒酸己二胺; 合成; 工藝改進

胡椒為胡椒科胡椒屬多年生攀援狀藤本植物，是一種重要的熱帶香辛作物， 素有“香料之王”的美譽[1]。胡椒堿是胡椒中含量及活性最高的化學成分，具有抗氧化、降血脂、抑制膽結石形成及抗腫瘤等作用[2]。近年來，胡椒堿類降血脂藥物的開發是化學及藥學領域的研究熱點[3]。胡椒中有效成分的提取以及胡椒堿衍生物的合成研究已有較多報道[4-8]，其藥理實驗結果表明胡椒堿類衍生物具有很高的藥用價值和獨特的療效[9]。關于胡椒酸己二胺的合成少有文獻報道。

本文以胡椒堿(1)為起始原料，與KOH生成胡椒酸鉀鹽，經酸化后制得胡椒酸(2)； 2與乙醇經酯化反應制得胡椒酸乙酯(3)； 3與己二胺在金屬鈉催化下經氨解反應合成了胡椒酸己二胺(4,Scheme1)，其結構經1HNMR,13CNMR和IR確證。對氨解反應條件進行了優化，并在小試基礎上，對合成工藝進行了放大研究，以期為實現大規模生產奠定基礎。

Scheme 1

1實驗部分

1.1儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；BrukerAV-600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Prestige-21型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

1，含量99%，西安瑞林生物科技有限公司；己二胺，天津科密歐化學試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純或色譜純。

1.2合成

(1) 2的合成[6]

在反應瓶中依次加入95%乙醇3L和KOH681g，攪拌使其溶解；加入1 375g，于78 ℃反應8h(析出大量棕黃色固體)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅為胡椒酸鉀鹽，用無水乙醇洗至pH7，用蒸餾水溶解，濾液加入400mL稀鹽酸[V(鹽酸)∶V(水)=1 ∶1]進行酸化，調至pH1～2(析出黃色沉淀)，抽濾，濾餅用蒸餾水洗至pH7，于90 ℃真空干燥得淡黃色固體2 151g，收率83.66%，m.p.206～208 ℃。

(2) 3的合成

在反應瓶中依次加入無水乙醇2.034L和濃硫酸66mL，攪拌使其均勻；加入2 150g，攪拌使其溶解，于78～80 ℃反應8h。滴加10 wt%Na2CO3溶液調至pH7，加入蒸餾水2.5L，置冰水中冷卻15h(產生黃色沉淀)，抽濾，濾餅用蒸餾水洗至濾液透明，于60 ℃真空干燥得淡黃色固體3 110g，收率86.54%，m.p.75～76 ℃。

(3) 4的合成

將金屬鈉1.05g溶于250mL無水乙醇中，攪拌下依次加入3 24.6g和己二胺22mL，氮氣保護下，回流反應48h(出現白色沉淀)。充分冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得白色粗產物，用混合溶劑[V(乙酸乙酯) ∶V(正己烷)=2 ∶1]重結晶得白色固體4 26.37g，收率83.5%，m.p. 139.3～141.0 ℃;1HNMRδ： 7.184(dd, J=7.6Hz, 5.8Hz, 1H), 7.146(s, 1H,NH), 7.141(s, 2H), 6.976(s, 1H), 6.846(d, J=5.6Hz, 1H), 6.703(d, J=1.6Hz, 1H), 6.703(d, J=7.6Hz, 1H), 6.684(dd, J=6.4Hz, 5.4Hz, 1H), 5.986(s, 2H), 5.864(d, J=15.2Hz, 1H), 3.218(t, J=1.6Hz, 2H), 2.641(m, J=1.6Hz, 2H), 1.790(t, J=6.8Hz, 2H), 1.485(m, J=7.2Hz, 2H), 1.311(m, J=3.6Hz, 2H), 1.275(m, J=3.6Hz, 2H)；13CNMRδ： 171.50, 152.31, 152.31, 144.63, 142.73, 134.95, 128.48, 126.73, 122.28, 112, 109.25, 105.25, 44.39, 34.52, 30.21, 29.95, 32.93, 42.87；IRν: 3 354, 3 282, 2 930, 2 859, 2 677, 1 598, 1 095cm-1。

(4) 放大實驗

本實驗主要針對4的合成進行放大研究。將2.5L無水乙醇倒入反應器中，攪拌下緩慢加入金屬鈉10.5g，完全溶解后加入3 246g和220mL己二胺，按1.2(3)方法合成4。

2結果與討論

2.1合成與表征

在4的合成中，金屬鈉與乙醇反應生成乙醇鈉，乙醇鈉與己二胺反應得到氨基鈉，其對3進行氨解反應合成4。

4的IR分析表明，3 282cm-1處出現N—H伸縮振動吸收峰，3 354cm-1出現NH2伸縮振動吸收峰，1 598cm-1出現OH伸縮振動吸收峰，1 095cm-1出現C—O—C不對稱伸縮振動吸收峰，1 465～1 359cm-1出現苯環上的骨架C伸縮動，2 930cm-1出現苯環上氫的伸縮振動吸收峰，2 859cm-1出現共軛烯烴上C—H的伸縮振動吸收峰，2 741～2 677cm-1出現烷基上C—H的對稱，不對稱伸縮振動吸收峰。

2.2正交實驗

在單因素試驗基礎上，設計正交試驗考察反應物配比[n(3)∶n(己二胺)](A)、溶劑用量[m(乙醇)∶m(3)](B)、攪拌轉速(C)、反應時間(D)、催化劑用量[n(催化劑)∶n(3)](E)和反應溫度(F)對4收率的影響，因素與水平見表1，結果見表2，方差分析見表3。由表2和表3可知，4的收率隨溫度、原料配比、催化劑、反應時間的提高而增大，影響4收率因素的顯著性次序為：F>A>E>D>B≈C，最佳反應條件為A1B3C5D1E3F2，即催化劑用量2 wt%， 反應物配比為0.6，溶劑用量和3比例為2.5，于65～75 ℃反應48h，收率79%。

2.3放大實驗

在最佳反應條件進行放大實驗，在微型實驗基礎上放大十倍，重復進行三次，所得收率均在79%以上。三次反應所得產物理化參數基本不變，相對小試試驗，放大實驗反應時間有所延長，同時由于試驗藥品用量變大，后續處理相對較為復雜，產品純度有所下降，但是實驗過程反應現象基本一致，所得產物的理化參數基本不變，表明該實驗方法重現性較好。

表1　正交水平因素

表2　合成4的正交實驗結果*

續表2

No.ABCDEF收率/%823451281.7924512377.41025123478.91131352490.41232413585.51333524182.11434135279.61535241369.51641425363.71742531480.21843142579.31944253179.62045314292.52151543286.32252154380.12353215481.02454321567.52555432165.7K184.276.979.182.875.373.7K273.780.97877.181.386.7K381.481.979.975.583.273.1K479.177.475.976.480.982.7K576.177.681.582.773.976.1R10.55.65.67.39.313.6

*n(3) ∶n(己二胺)(A)， m(乙醇) ∶m(3)(B)，攪拌轉速(C)，反應時間(D)， n(催化劑)∶n(3)(E)和反應溫度(F)，其余反應條件同1.2(3)

表3　方差分析表

以胡椒堿為原料制得胡椒酸乙酯(3)； 3與己二胺經氨解反應合成了胡椒酸己二胺，并對氨解反應條件進行了優化。最佳反應條件為：催化劑用量2 wt%， n(3)∶n(己二胺)=0.6， m(乙醇)∶m(3)=2.5，于65～75 ℃反應48h，收率79%。在此基礎上進行了放大研究，在微型實驗基礎上放大十倍，收率大于79%。

該合成路線具有較好的穩定性，可為實現大規模生產胡椒酸己二胺提供研究依據。

參考文獻

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收稿日期：2016-03-20

基金項目：新疆維吾爾自治區科技廳高科技發展計劃項目(201217152)

作者簡介：吐爾孫拜克·葉爾達(1962-)，男，蒙古族，新疆伊寧人，副教授，主要從事天然產物化學的研究。 E-mail: cerendorj@aliyun.com

中圖分類號：O621.3

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16080

SynthesisofPepperAcidHexamethyleneDiamine

TuersunbaikeYEERDA*,ZHAOJing,Nasenbate

(CollegeofChemistryandEnvironmentScience,YiliNormalCollege,Yining835000,China)

Abstract：Piperic acid(2) was prepared by reaction of piperine with KOH, and then acidification. Ethyl piperic acid(3) was prepared by reaction of 2 with ethanol. Pepper acid hexanediamine(4) was obtained by ammonolysis of 3 with hexamethylene diamine catalyzed by sodium. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and IR. The optimum reaction conditions for synthesizing 4 were as followed: The catalyst dosage was 2 wt%, n(3)∶n(hexamethylenediamine)=0.6, reaction at 65～75 ℃ for 48 h, the yield was 83.5%. The process was magnified by ten times on the micro experiment, the yield was above 79%.

Keywords：piperine; pepper acid hexanediamine; synthesis; process improvment