2-氯煙酸綠色合成工藝

王斐英, 彭　林, 鄧聰邇, 萬文娟, 徐小英, 王立新

(中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都　610041)

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·研究簡報·

2-氯煙酸綠色合成工藝

王斐英, 彭林, 鄧聰邇, 萬文娟, 徐小英, 王立新*

(中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都610041)

摘要：以煙酸為原料，經雙氧水氧化制得N-氧化煙酸(2)； 2經氯化、水解并精制得2-氯煙酸，總收率76.8%，純度≥99.5%，其結構經1H NMR和13C NMR確證。

關鍵詞：煙酸; 2-氯煙酸; 合成; 工藝優化

2-氯煙酸(4)是一種重要的農藥和醫藥中間體，主要用于新型高效除草劑煙嘧磺隆[1]和吡氟草胺[2]、新型內吸性殺菌劑啶酰菌胺[3]、抗菌劑和抗癌藥物中間體2-氯吡啶-3-碳酰-含氮雜環化合物[4]、新型非核苷類逆轉錄酶抑制劑[5]及HIV逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平[6]等農藥和醫藥中間體的合成。其中煙嘧磺隆是一種高效玉米除草劑，目前市場需求量達5 000噸，國外公司煙嘧磺隆在華專利已于2007年1月27日到期，由于其用量低、效果好、對玉米與環境安全，成為國內企業開發的熱點產品。吡氟草胺主要用于玉米、大豆及麥田防除多種一年生禾本科雜草和某些闊葉雜草，是一種選擇性接觸和殘留除草劑，隨著吡氟草胺專利和資料保護期的限制和解除[各種制劑的最長專利保護期限為2010年9月10日，歐盟農藥登記指令(91/414)資料保護限為2014年12月31日][7]。近年來4的國內需求量從2013年的850噸增長至2014年1 350噸，預計2016年將達3 350噸[8]。

合成4的文獻報道較多，工業上主要是采用煙酸法。在合成N-氧化煙酸(2)時使用大量的苯和醋酸作為溶劑，兩者對生產環境和職業健康造成一定風險，且對生產設備材質要求較高，必須考慮苯的靜電防護和醋酸的腐蝕問題。合成2-氯煙酰氯(3)時除POCl3外還會使用大量PCl5和甲醇等溶劑[9-12]，產生大量的酸性含氯和含磷廢水致使三廢治理的環保壓力大幅增加，以及生產過程職業健康危害風險加大。因此，研究4的綠色合成工藝在當今發展綠色化工和節能環保新形勢下具有十分重要的意義。

本文以煙酸(1)為起始原料，經雙氧水氧化制得N-氧化煙酸(2)； 2經氯化及水解反應合成了4(Scheme1)，總收率76.8%，純度≥99.5%，其結構經1HNMR和13CNMR確證。

Scheme 1

1實驗部分

1.1儀器與試劑

在當前社會中，為了能夠促進鄉村生態旅游在互聯網+背景下得到更好的發展，那么當地的負責部門就可以充分發揮出培訓機構的作用，選擇合適的培訓機構來為鄉村生態旅游經營者們提高職業技能培訓，并提供相應的平臺來讓他們互相交流和學習。與此同時，當地政府也可以積極地引進懂得生態旅游經營知識和電子商務的復合型人才，對鄉村生態旅游經營者們定期進行網絡信息化培訓和現場指導，使他們都能夠掌握相關的技能。

MP100型全自動熔點儀(溫度未校正)；SPD-20A型高效液相色譜儀；Bruker-300MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)。

標準化處理后，即得比較數列xi={xi(k)|k=1，2，…，6}，i=1，2，…，55。取各指標的最大值，得到虛擬最優單株，即參考數列x0={x0(k)|k=1，2，…，6}。

1.2檢測方法

2386 已知A1E1、A2E2是⊙O的兩條弦，且A1E1∥A2E2，A1E1=A2E2，直徑BF⊥A1E1于O1，交A2E2于O2，點C在上，CA1、CA2分別交直徑BF于點P1、P2，BC交A1E1于Q1，交A2E2于Q2．

為了獲得3的最佳合成工藝，分別考察了三氯氧磷用量、縛酸劑用量、反應溫度和反應時間對3收率的影響。

攪拌下將3粗品緩慢倒入冰水700mL中，升溫至60～65 ℃，反應0.5h；冰浴冷卻至10 ℃，反應0.5h。過濾，濾液待三廢處理，濾餅用去離子水洗至中性，加入1L去離子水，用30%NaOH溶液調至pH6.3～6.5，加入活性炭10g，升溫至90 ℃，保溫脫色1.5h，過濾，濾液于75～80 ℃用30%鹽酸緩慢調至pH1.5，冰浴冷卻至20 ℃，保溫結晶30min，過濾，母液套入水解循環使用，濾餅于80 ℃真空干燥得白色結晶體4 92.3g,含量99.78%，水分0.15%，m.p. 176.8 ℃(176～178 ℃[14]);1HNMRδ: 7.53(dd, J=7.6Hz, 4.8Hz, 1H), 8.21(dd, J=7.6Hz, 1.9Hz, 1H), 8.54(dd, J=4.8Hz, 1.9Hz, 1H), 13.8(s, 1H);13CNMRδ: 165.8, 151.8, 147.9, 140.1, 128.2, 123.2。

采用HPLC檢測，色譜條件：紫外波長230nm，流動相：100mL甲醇+892.5mL水+7.5mL緩沖液+0.2mLH3PO4。

我國醫療改革已進行了30多年，群眾看病難、看病貴、醫療暴力事件仍時有發生。以下是筆者對2個甲等醫院病人的調查案例。

(2) 3的前處理及4的檢測

取3 0.5mL加入5mL水中充分震蕩水解5min，采用外標法進行檢測，色譜條件為：紫外波長230nm，流動相：1 000mL甲醇+3 967mL水+33mL緩沖液+0.84mLH3PO4。

圖3為設計線寬為100 μm,方阻數為20的NiCr薄膜電阻的實際線寬。由圖3可見,制備的薄膜電阻的線寬精度≤±5%。

1.3合成

(1) 2的合成

在三口瓶中依次加入去離子水100mL， 1 100g(0.81mol)和鉬酸0.66g(0.004mol)，攪拌下升溫至92 ℃，滴加35%雙氧水104mL(1.21mol)，滴畢(3h)，于95 ℃反應3h(HPLC檢測1含量<0.5%)。冷卻至0～5 ℃，攪拌0.5h，過濾，于60 ℃真空干燥得白色結晶粉末2 112.12g，含量99.78%(HPLC，下同)，水分0.22%，m.p.261.4～261.6 ℃(260～262 ℃[13])。

(2) 反應溫度和反應時間

(4) 三廢處理

在三口瓶中加入三氯氧磷146mL(1.57mol)，攪拌下冰浴冷卻至10 ℃，緩慢加入2 32g(0.23mol)，加畢，于15 ℃滴加三乙胺36mL(0.26mol)，滴畢，梯度升溫至100 ℃，反應6h。降溫至50 ℃，于110 ℃減壓(5kPa)蒸餾回收三氯氧磷至無餾出物得3粗品。

(3) 4的合成

通過本文的論述，分析了GPS技術在房產測繪信息系統中的具體應用，隨著經濟社會的不斷發展及科學技術的不斷提高，傳統的房產測繪方式已經不能滿足當前房產企業管理的實際需要。因此，利用GPS技術進行房產測繪工作，并完成對房產測繪信息的系統性管理，是非常有效的一條途徑。目前，GPS技術與房產測繪已經有效地融合在一起，相信經過不斷地發展及完善，GPS技術的應用與數據庫管理水平都將邁向新的高度，我國房產測繪領域也將取得更大的進步。

軍功爵制是對五等爵制分封體制的一種繼承，然而它卻與五等爵制有著明顯的差異和不同。五等爵制規定，天子、諸侯、大夫、士農工的世襲而定，“天子一位，公一位，侯一位，伯一位，子，男一位，凡五等也”[13]P782統治者內部等級和被統治著的身份地位也是受到五爵制的限定。“天子者，爵稱也，爵所以稱天下者何？王者父天母地，為天之子也。所以名之為公候者何？公者，通也，公正無私意也。侯者，候也，候逆順也。伯者，白也。子者，孳也，孳孳無己也，男者，任也。”[14]P2而軍功爵制則是春秋時期，諸侯根據當時的政治形勢和社會環境對庶民做出的一種妥協。

將1.3(3)中所得廢液加入三口燒瓶中，攪拌下緩慢加入生石灰粉(或上批蒸餾回收三乙胺后的殘留物)，調至pH4～5，過濾，濾餅干燥得磷酸氫鈣，可作為復合肥原料。濾液移入三口燒瓶，加入生石灰粉100g進行蒸餾回收三乙胺，于98 ℃停止蒸餾，三乙胺餾分加入片堿，靜置30min，抽取上部清液(即為水分<0.2的三乙胺)，冷卻至20 ℃，過濾，濾餅可循環套用調pH，濾液蒸發濃縮，剩余物合并至回收三乙胺的蒸餾殘留物套用。

2結果與討論

2.12的合成

學生難以理解那“歡喜”而“凄涼”的神情，那“動著嘴唇”而“不說什么”的矛盾，那“分明的老爺”而又一串省略的欲言又止的沉默。這一部分是小說的高潮，難點。多年未見的情同手足的兒時伙伴相見，為什么以一聲“老爺”拒人于千里之外？“可悲的厚障壁”是什么？這些都值得探討。本文寫于1921年，辛亥革命已經過去十多年，那場旨在推翻清朝專制帝制、建立共和政體的全國性革命，在思想上給中國人民帶來了不可低估的解放作用，以巨大的震撼力和影響力推動了中國社會變革。

當前，玉米在陸良縣的種植區域雖然分布較廣，但因農業生產條件仍有待提高，玉米生產機械化水平仍要低于其他地區。具體來說，主要存在以下幾個問題：

為了獲得2的最佳合成工藝，分別考察雙氧水用量、反應溫度和反應時間對反應收率的影響。

(1) 雙氧水用量

1 0.812mol，其余反應條件同1.3(1)，考察雙氧水用量對2收率的影響，結果見表1。煙酸與雙氧水的理論配比為1∶1，因反應過程中有一部分雙氧水受熱分解，因而雙氧水需過量。由表1可以看出，雙氧水過量太多，對收率影響不大，但成本增加。m(H2O2) ∶m(1)為1.2 ∶1.0較為適宜，收率99.79%。

表1　雙氧水用量對反應收率的影響

(2) 3的合成

m(H2O2) ∶m(1)為1.2 ∶1.0，其余反應條件同2.1(1)，考察氮氧化反應溫度和反應時間對2收率的影響。氮氧化反應時溫度和時間存在反比關系，反應溫度低、時間延長、反應轉化率低；反應溫度高、時間短，但溫度過高則反應劇烈，容易導致沖料等危險事故的發生。因此，本文參考文獻[15-16]方法適當提高滴加和反應溫度，按2的合成條件選取3組不同的滴加和反應溫度進行對比試驗，結果見表2。由表2可見，于92 ℃滴加雙氧水和于95 ℃保溫反應4h， 2收率較高(99.8%)。

表2　反應溫度與時間對反應收率的影響

2.23的合成

能源優勢：打造成為國家重要的能源化工基地，是推進寧夏內陸開放型經濟試驗區戰略定位之一，目前以煤化工為代表的寧東能源化工基地正在崛起，國家“西氣東輸”5條管線橫穿寧夏，在承接中東、中亞油氣加工轉化方面有一定的優勢。

1，工業級，綿陽崴尼達醫藥科技有限責任公司；鉬酸、35%雙氧水、三氯氧磷和三乙胺，化學純，成都市科龍化工試劑廠。

(1) 2的檢測

(1) 三氯氧磷用量

2 0.23mol，其余反應條件同1.3(2)，考察三氯氧磷用量對3收率的影響，結果見圖1。三氯氧磷在反應中既作為氯化試劑參與反應，又作為反應過程中的溶劑，其用量對反應過程的影響較為復雜。三氯氧磷用量少時2攪拌分散困難、反應進程慢，用量多則造成其損失和回收量大。由圖1可見，隨著三氯氧磷用量增加，3收率提高，當m(三氯氧磷) ∶m(2)為7.5時，3收率最高(86.4%)；繼續增大三氯氧磷用量，收率增加不明顯。因此m(三氯氧磷) ∶m(2)為7.5較佳。

m(POCl3) ∶m(2)

(2) 縛酸劑用量

m(三氯氧磷) ∶m(2)為7.5，其余反應條件同2.2(1)，考察縛酸劑三乙胺用量對3的選擇性的影響，結果見圖2和圖3。可以看出，3的選擇性隨三乙胺用量增加而提高，當m(三乙胺) ∶m(2)和m(三乙胺) ∶m(三氯氧磷)分別為1.4和0.19時，3的選擇性最高(94.80%)；繼續加大三乙胺用量，選擇性則下降。因此確定m(三乙胺) ∶m(2) ∶m(三氯氧磷)為1.4 ∶1.0 ∶7.5。

(3) 反應溫度

三乙胺的滴加溫度和反應溫度對3選擇性和轉化率影響較大，滴加溫度過高反應劇烈，6-氯煙酰氯雜質含量高，且易發生沖料安全事故，保溫反應溫度對6-氯煙酰氯雜質含量影響亦較大。m(三乙胺) ∶m(2) ∶m(三氯氧磷)為1.4 ∶1.0 ∶7.5，其余反應條件同2.2(2)，考察三乙胺的滴加溫度和反應溫度對3選擇性和轉化率的影響，結果見表3。由表3可以看出，氯化反應滴加三乙胺的溫度越高(60 ℃)， 2的轉化率和3的選擇性越低，同時保溫反應溫度采取梯度保溫對2的轉化率和3的選擇性均有大幅提高。因此控制三乙胺滴加溫度為15 ℃，滴加后采取35 ℃和55 ℃各保溫反應1h，再升溫至95～100 ℃保溫反應4h， 2的轉化率和3的選擇性分別達到99.13%和99.06%。因此，氯化反應采用上述低溫滴加和梯度保溫反應為最佳條件。

表3　三乙胺滴加溫度與保溫反應溫度對轉化率和選擇性的影響

m(TEA)/m(2)

m(TEA)/m(POCl3)

以煙酸為起始原料，經氧化、氯化及水解反應合成了2-氯煙酸。該方法具有產品質量好及收率高等特點，在綠色環保方面也具有明顯優勢：

(1) 合成N-氧化煙酸過程中使用水替代了傳統的醋酸和苯等有機溶媒。

(2) 在氯化過程中僅使用三氯氧磷作氯化試劑及溶媒，減少五氯化磷和甲醇的使用。

(3) 工藝過程水循環利用產品收率高、廢水治理工藝可變廢為寶。

參考文獻

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收稿日期：2015-11-19;

修訂日期：2016-06-03

基金項目：中國科學院“西部之光”人才培養計劃; 四川省科技支撐計劃

作者簡介：王斐英(1978-)，男，漢族，四川平昌人，助理研究員，主要從事藥物合成的研究。 E-mail: pcren98@163.com 通信聯系人： 王立新，研究員， E-mail: wlxioc@cioc.ac.cn

中圖分類號：TQ253.2

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.15382

GreenProcessfortheSynthesisof2-ChloronicotinicAcid

WANGFei-ying,PENGLin,DENGCong-er,WANWen-juan,XUXiao-ying,WANGLi-xin*

(ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu610041,China)

Abstract：Nicotinic acid N-oxide(2) was prepared by oxidation of nicotinic acid with H2O2. 2-Chloronicotinic acid with the total yield of 76.8% and purity of 99.5% was synthesized via chlorination and hydrolysis from 2. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

Keywords：nicotinic acid; 2-chloronicotinic acid; synthesis; process improvement