三烯胺催化2,5-二烯酮的遠端不對稱Mannich反應

韋學振, 周　志, 杜　瑋

(四川大學 華西藥學院，四川 成都 　610041)

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·研究論文·

三烯胺催化2,5-二烯酮的遠端不對稱Mannich反應

韋學振, 周志, 杜瑋*

(四川大學 華西藥學院，四川 成都 610041)

摘要：利用三烯胺機制活化環狀2,5-二烯酮，對遠端的不對稱Mannich反應進行研究。用手性伯胺催化環狀2,5-二烯酮原位生成三烯胺中間體，與苯甲醛和苯胺經三組分一鍋法反應獲得了7個新型的遠端不對稱Mannich加成產物，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。在最佳反應條件下，收率達87%，對映選擇性達78%。

關鍵詞：三烯胺; 環狀2,5-二烯酮; 一鍋法; 遠端不對稱Mannich反應; 合成

不對稱插烯Mannich反應是一種常用生成C—C鍵合成手性含氮化合物的方法[1]，而由遠端活化以及手性控制一直以來是不對稱合成領域的一項挑戰[2]，因此雖然關于插烯不對稱Mannich反應也有報道[3]，但通常是通過金屬或者Lewis酸來催化[4]。2011年我們小組和丹麥J?rgensen小組首次報道了手性小分子通過形成三烯胺中間體提高HOMO的策略，活化二烯醛發生不對稱反應[5]，并取得較好的對映選擇性和非對映選擇性。自此后，三烯胺催化機制成為了能夠使實現遠端官能團化的重要手段。最近Tirndade小組[6]報道了采用三烯胺活化方式成功實現了5-位取代呋喃的ε-位的不對稱Mannich反應，但是手性控制不好而且底物擴展性很差。隨后，本課題組和其他課題組采用該活化策略成功實現了多種非連續的醛或酮的遠端不對稱官能團化并取得了較好的結果[7-8]。

在以上研究基礎上，本文利用三烯胺機制活化環狀2,5-二烯酮，對遠端的不對稱Mannich反應進行研究。通過手性伯胺(C1)催化劑，催化取代環狀2,5-二烯酮(1a和1g)原位生成三烯胺中間體，與芳基甲醛(2a～2e)和芳胺(3a, 3e和3f)的三組分一鍋法反應獲得了7個新型的遠端不對稱Mannich加成產物(4a～4g, Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并對反應條件進行了優化，在最佳反應條件下，收率達87%，對映選擇性達78%。對該反應產物進行衍生化，獲得了含有吡咯環的復雜結構化合物。

Scheme 1

1實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker AC-E400型或UNITY Varian-INOVA-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Waters 1525型高效液相色譜儀(色譜柱：Daicel chiralpak OD柱或Daicel chiralpak AD柱,流動相：A=n-hexane/i-PrOH,流速：1.0 mL·min-1,監測波長：254 nm)。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 4a～4g的合成通法

在反應瓶中依次加入1 0.2 mmol， 2 0.1 mmol， 3 0.1 mmol， C1 20 mol%，酸A4 40 mol%和4?分子篩(15 mg)的乙醚(1 mL)溶液，攪拌下于10 ℃反應(TLC監測)。經硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯)純化得4a～4g。

(2) 4b的衍生化

2結果和討論

2.1反應條件優化

在對4a～4g合成之前，本文以4a的合成為模板反應，分別從催化劑(C1～C4， Chart 1)、添加劑(A1～A4, Chart 1)、溶劑和反應溫度等方面對反應條件進行了優化，結果見表1。

Chart 1

Scheme 2

No.a溶劑催化劑酸時間/h收率/%aee/%b1tolueneC1A13685652tolueneC2A13670-663tolueneC3A13656654tolueneC4A1367005tolueneC1A23680476tolueneC1A33675627tolueneC1A43685688ctolueneC1A47280709ctolueneC1A480817010cCHCl3C1A472567311cEt2OC1A472787312c,dEt2OC1A472827213c,eEt2OC1A4728472

*除特殊說明外，1a 0.2 mmol，反應溫度35 ℃，其余反應條件同1.2(1)；a分離收率;bHPLC使用手性柱子分離;c于10 ℃反應;d4?分子篩10 mg;e4?分子篩15 mg。

由表1可見，當以金雞納堿衍生物(C1～C3)為催化劑時，反應能正常進行;而使用手性硫脲類催化劑C4時，反應無手性控制，得到了消旋產物。對于酸性添加劑，苯甲酸系列衍生物對反應對映選擇性控制無明顯影響，只有苯甘氨酸衍生所得酸A4對產物的手性控制略有提高。經過條件篩選發現，反應溫度為10 ℃時反應時間及產物的對映選擇性控制較好，而反應溶劑只有醚類溶劑能取得較好結果。最后發現在No.13反應條件下，4a取得較好收率以及中等的對映選擇性，因此最優反應條件為：1a 0.2 mmol， 2a 0.1 mmol， 3a 0.1 mmol， C1 20 mol%， 4?分子篩15 mg， A4 40 mol%， 在1 mL乙醚中于10 ℃反應。

2.2底物拓展

在最佳反應條件下，對反應底物進行了擴展，成功合成了7個新型遠端不對稱Mannich加成產物4a～4g，獲得了中等的對映選擇性和較好的收率。實驗結果表明：不同取代的環狀2,5-二烯酮反應活性均較好。芳香醛的苯環上引入給電子基團時，反應能很好地進行；當在苯環上引入吸電子基團時，反應活性和手性控制均有所下降，同樣一些芳香雜環醛類也能很好適應該反應。當在芳香胺苯環上引入吸電子基團時反應活性和對映選擇性均有不同程度提升，當引入給電子基團時，反應活性則降低。

2.3產物衍生化

將插烯加成產物4b進一步與亞硝基苯反應獲得了含有四氫吲哚骨架的化合物5(Scheme 2)，反應前后其手性保持不變，該骨架存在于許多具有生物活性的化合物[9-10]，為該類天然產物的合成提供了一種簡單的合成方法。

3結論

通過三烯胺催化機制，成功實現了環狀2,5-二烯酮的遠端不對稱Mannich反應，以較高收率(87%)及中等對映選擇性(78%)合成了7個新型的遠端不對稱Mannich加成產物及其衍生物。

這種遠端的不對稱反應，由于傳遞距離較遠，不僅會導致胺對HOMO的活化作用變弱，反應活性變差，而且也會使手性控制會變得很困難，所以如何實現該遠端反應的較好的手性控制依然是不對稱遠端官能團化一項巨大的挑戰性工作。

參考文獻

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收稿日期：2016-05-05

作者簡介：韋學振(1990-)，男，漢族，安徽阜陽人，碩士研究生，主要從事不對稱催化及手性藥物合成的研究。 E-mail: 1012516482@qq.com 通信聯系人： 杜瑋，講師， Tel.028-85501289, E-mail: duweiyb@scu.edu.cn

中圖分類號：O623.5; O621.3

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16121

Remote Asymmetric Mannich Reaction of Cyclic 2,5-Dienones Catalyzed by Trienamine

WEI Xue-zhen，ZHOU Zhi，DU Wei*

(West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Abstract：The remote asymmetric Mannich reaction has been developed in one-pot from benzaldehydes and anilines along with the cyclic 2,5-dienones through in situ generation of linear trienamine species under the catalysis of a chiral primary amine. Seven novel Mannich adducts were obtained in good yields (up to 87%) with moderate enantioselectivity(up to 78%) under the optimal conditions. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI).

Keywords：trienamine; cyclic 2,5-dienone; one-pot; remote asymmetric Mannich reaction; synthesis