低分子肝素輔助治療重癥社區獲得性肺炎患者的薈萃分析

邵　鋒， 李良海

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低分子肝素輔助治療重癥社區獲得性肺炎患者的薈萃分析

邵鋒， 李良海

摘要：目的 探討低分子肝素治療重癥社區獲得性肺炎（CAP）患者的療效評價。方法 以英文“low molecular heparin”， “severe community-acquired pneumonia”， “prognosis"；中文“低分子肝素”、“重癥社區獲得性肺炎”、“預后”為關鍵詞，檢索1994年1月—2014年1月英國醫學會電子全文期刊數據庫（BMA）、美國國立醫學圖書館生物醫學信息檢索系統（PubMed）、萬方數據庫（CECDB）、維普中文科技期刊全文數據庫（CQVIP）等10多個數據庫相關的隨機對照試驗（RCT），對納入文獻的質量進行嚴格評價和資料提取，使用Stata/SE version 12.0軟件對納入研究進行薈萃分析。結果 最終納入6篇RCT，共404例患者，其中治療組患者208例、對照組患者196例。對照組予以常規治療，治療組在常規治療基礎上予以低分子肝素針劑行皮下注射。薈萃分析結果顯示：應用低分子肝素7 d后，重癥CAP患者的急性生理與慢性健康評分-Ⅱ（APACHE Ⅱ評分）顯著降低（P=0.43、I2=0%、SMD=-0.70、95 %CI=-0.90～-0.49），其發表偏倚性程度可控（bias_ p=0.933、bias_CI=-6.79～6.37）；重癥CAP患者的PaO2顯著升高（P=0.858、I2=0 %、SMD=0.51、95 %CI=0.30～0.72），其發表偏倚性程度可控（bias_p=0.77、bias_95 CI=-4.82～5.90）。但應用低分子肝素治療重癥CAP患者，薈萃分析顯示患者經治療7 d后PaCO2未見顯著影響（SMD=-0.17、95 %CI=-0.38～0.04）。結論 應用低分子肝素治療重癥CAP，可顯著降低患者的APACHEⅡ評分、提升患者氧合，從而顯著改善患者的生理狀態、緩解臨床癥狀，其療效確切，具有推廣性。關鍵詞： 低分子肝素； 社區獲得性肺炎； 預后； 薈萃分析

1.1文獻檢索

1.1.1 檢索策略 本研究設定檢索策略如下：由2名研究員通過萬維網共同完成文獻篩選、評價、數據提取工作，如上述工作出現分歧且難以達成一致，則由第三方參與共同進行商討［7］；若出現檢索文獻數據殘缺，則通過文本追溯、原文傳遞等方式補全，并盡可能聯系原文作者請求提供原始數據。

1.1.2 檢索范圍 文獻檢索的截止時間設定為2014年1月，檢索起始時間上溯至建庫時，各數據庫檢索時間跨度均不短于20年。數據庫包括：萬方數據庫（CECDB）、維普中文科技期刊全文數據庫（CQVIP）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、考克蘭圖書館（The Cochrane Library）、西文生物醫學期刊文獻數據庫（EMCC）、荷蘭醫學文摘數據庫（EMbase）、學術期刊集成全文數據庫（ASP）、美國國立醫學圖書館生物醫學信息檢索系統（PubMed）。檢索關鍵詞：英文為“low molecular heparin”， “severe community-acquired社區獲得性肺炎（CAP）是常見的呼吸道感染性疾病，如處理不當或不及時可迅速發展為重癥CAP［1-2］。其中老年患者群體免疫功能較低，屬于肺炎高發人群，患者往往伴有冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全等基礎疾病，一旦發病極易進展為多器官功能不全與膿毒癥休克［3］，病死率極高，對當前有限的醫療資源形成巨大壓力。近年來，越來越多的研究證實感染所致的炎性反應可干擾凝血功能［4-5］，其中重癥CAP與凝血功能改變之間存在很大關聯性，凝血時間縮短可反映患者膿毒癥的嚴重程度、炎性反應的進展情況，因此，逐漸將低分子肝素應用于該疾病群體以抑制炎性反應的進展，獲得了一定的臨床效果。但對于具體療效仍存在爭議［6］，且缺乏進一步的循證醫學實證支持。本研究擬參照Cochrane體系，匯總相關文獻對低分子肝素鋪助治療重癥CAP患者的臨床療效進行薈萃分析，以期為本病的進一步治療提供臨床決策依據。

weight heparin is benefcial in the treatment of severe CAP patients in terms of signifcantly decreased APACHE II score， increased oxygenation， and improved clinical symptoms.

Key words: low molecular weight heparin； community-acquired pneumonia； prognosis； meta-analysis社區獲得性肺炎（CAP）是常見的呼吸道感染性疾病，如處理不當或不及時可迅速發展為重癥CAP［1-2］。其中老年患者群體免疫功能較低，屬于肺炎高發人群，患者往往伴有冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全等基礎疾病，一旦發病極易進展為多器官功能不全與膿毒癥休克［3］，病死率極高，對當前有限的醫療資源形成巨大壓力。近年來，越來越多的研究證實感染所致的炎性反應可干擾凝血功能［4-5］，其中重癥CAP與凝血功能改變之間存在很大關聯性，凝血時間縮短可反映患者膿毒癥的嚴重程度、炎性反應的進展情況，因此，逐漸將低分子肝素應用于該疾病群體以抑制炎性反應的進展，獲得了一定的臨床效果。但對于具體療效仍存在爭議［6］，且缺乏進一步的循證醫學實證支持。本研究擬參照Cochrane體系，匯總相關文獻對低分子肝素鋪助治療重癥CAP患者的臨床療效進行薈萃分析，以期為本病的進一步治療提供臨床決策依據。

1　材料與方法

pneumonia”， “prognosis"；中文為“低分子肝素”、“重癥社區獲得性肺炎”、“預后”。所有關鍵詞以“and、&、和”連接，檢索對象設定為“adult”、“成人”。各數據庫的檢索步驟大致相同。

1.2納入標準

①以論著形式發表、結局指標為重癥CAP患者療效評價的臨床研究；②文獻對重癥CAP的診療符合中華醫學會、中華呼吸病學分會于2006年發布的社區獲得性肺炎診斷和治療指南［8］；③文獻中對研究對象的診療流程規范均符合相關述評要求［9］；④研究對象的資料完整、樣本量確切；⑤論文明確注明了發表時間和地點；⑥論文的研究類別、研究群體大致相同；⑦對照組予以常規治療，治療組在常規治療基礎上予以低分子肝素針劑行皮下注射；⑧納入研究的對象均簽署知情同意書。1.3排除標準

①綜述、述評、純粹為基因及分子機制研究、未涉及臨床試驗的文獻；②僅含有摘要而缺乏全文資料的論文；③總體樣本量偏低（n≤20）的論文；④涵蓋以下患者為研究對象的論文：既往出血性腦卒中、年齡≥80歲、肺部繼發性疾患、嚴重肝功能不全、處于免疫抑制狀態、入院后12 h內死亡、凝血功能異常、其他應用肝素禁忌證等；⑤療程中出現嚴重凝血功能異常的患者；⑥刻意藏匿原始數據，以至不能明確不同治療方案造成結局變量不同的論文；⑦使用非中英文語言撰寫的論文；⑧對照組設置不合理的論文；⑨重復性研究的論文。

1.4 統計學方法

文獻質量與納入研究的偏倚風險密切相關［10］，本文依照Cochrane手冊［11］推薦的偏倚風險方法，質量結果及評分表示為：高質量、低度偏倚風險計為1分（YES）；低質量、高度偏倚風險計為0分（NO）；質量不詳、偏倚風險不確定亦計為0分（unclear）。匯總評價結果對文獻進行分級，計0～2分的文獻評為C級、3～4分的文獻評為B級、≥5分的文獻評為A級。

1.5 統計學方法

統計學處理時使用Stata/SE version 12.0軟件（α=0.05為檢驗水平）。計量資料的效應量結果以加質量評價權均數差（WMD）、標準均數差（SMD）、95 %可信區間（95%CI）表示，計數資料的效應量結果以比值比（OR）、相對危險度（RR）、95 %CI表示。依照其結果評價各研究間的異質性：當P＞0.10，I2＜50 %（異質性較低）時，采用Mantel-Haenszel法分析數據以進行系統評價；當P≤0.10， I2≥50 %（異質性明顯）時，則采用Dersimonian-Laird法以消除異質性后，根據納入相關隨機對照試驗（RCT）的實際情況行亞組分析，進行系統評價并盡可能探尋異質性來源。繪制森林圖顯示研究結論，并繪制相應的漏斗圖，通過觀察漏斗圖是否符合倒置對稱分布［12］，以證實發表結論是否存在發表偏倚。如漏斗圖無法明顯判別偏倚性，則根據納入RCT數量的多少分別采用Begg法、Egger法［13］進一步評價漏斗圖的發表偏倚性。

2　結果

2.1納入研究的檢索流程

西方人民在長期改造自然的過程中衍生出了“物我分離”的思想，注重客觀事物對人產生的作用和影響，嚴格區分主客體，習慣了以物本為主體的客體思維方式，語言表達上力求客觀、公正、嚴謹。相反，中國古代哲學家所倡導的是“天人合一”的思想，強調人與自然的和諧統一，因此形成了漢民族以人為中心的主體性思維方式。換句話來說就是，英語傾向于客體性描述，漢語注重本體性敘述。這兩種不同的思維方式在語言上的反映就是，英語大多以物或抽象概念為主語，且不存在無主句；而漢語則習慣以人為主語，有時甚至會隱含或省略人稱，產生無主句。以下句為例：

依據前文制定的檢索策略，初步檢索得到78篇相關臨床研究，其中英文文獻28篇、中文文獻50篇。按照前文所述的納入及排除標準，最終納入6篇文獻進入本次薈萃分析［14-19］，其中中文文獻4篇、英文文獻2篇，經Excel表格收集納入研究的一般情況，各RCT的基本特征見表1。

表1　納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.2納入研究的基本內容

本研究納入6篇RCT，共404例患者，其中治療組患者208例、對照組患者196例。兩組患者的年齡、性別比、急性生理與慢性健康評分-Ⅱ（APACHEⅡ評分）、凝血酶原時間（PT）、部分活化凝血活酶時間（APTT）等一般資料相比無顯著差異。均給予改善通氣、抗感染、祛痰平喘、舒張支氣管、減輕心臟負荷、糾正酸堿平衡、穩定電解質等常規治療。并共同就應用低分子肝素后APACHEⅡ評分、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）的差異性進行了比較（相關RCT≥4篇）。

2.3納入研究的質量評價

按前所述質量評價標準，本研究納入的6篇RCT中［14-19］：3篇未隱蔽分組［14-15，17］、1篇未對患者施行盲法［15］、2篇未對結果實施盲法［14，19］、1篇數據不完整［16］、1篇存在選擇性報道［16］、4篇存在少許其他偏倚（施治藥物由制藥公司提供）［14，17-19］。總結所納入RCT的偏倚風險，對其進行質量分級：1篇文獻［18］為A級、5篇［14-17，19］為B級。

所納入的6篇RCT［14-19］均對應用低分子肝素7 d后兩組患者的APACHEⅡ評分進行了報道。Cochran's Q檢驗示P=0.439、I2=0 %，說明各研究之間異質性較低，可采用固定效應模型進行薈萃分析。結果顯示：SMD = -0.70，95 %CI = -0.90～-0.49。即應用低分子肝素可顯著降低患者的APACHEⅡ評分?？紤]到本薈萃分析納入RCT數量相對較少，故采用Egger法評價漏斗圖的發表偏倚性：bias_p=0.93，bias_95 CI=-6.79～6.37，提示發表偏倚程度較低。進一步計算失安全系數：Nfs0.05=3.41，表明需納入至少3篇陰性研究可改變本次薈萃分析的結果。綜上所述，應用低分子肝素7 d后，重癥CAP患者的APACHEⅡ評分顯著降低，其發表偏倚性程度可控，結果具有推廣性。

2.5治療7 d后PaO2的差異性

所納入的5篇RCT［15-19］均對應用低分子肝素7 d后兩組患者的PaO2進行了報道。Cochran's Q

檢驗示P=0.858、I2=0 %，說明各研究之間異質性較低，可采用固定效應模型進行薈萃分析。結果顯示：SMD=0.51、95 %CI=0.30～0.72。即應用低分子肝素可顯著提升患者的PaO2?？紤]到本薈萃分析納入RCT數量相對較少，故采用Egger法評價偏倚性：bias_p=0.77、bias_95 CI=-4.82～5.90。進一步計算失安全系數：Nfs0.05=3.69，表明需納入將近4篇陰性研究可改變本次薈萃分析的結果。綜上所述，應用低分子肝素7 d后，重癥CAP患者的PaO2顯著升高，其發表偏倚性程度可控，結果具有推廣性。

2.6 治療7 d 后PaCO2 的差異性

所納入的5篇RCT［15-19］均對應用低分子肝素7 d后兩組患者的PaCO2進行了報道。Cochran's Q檢驗示P=0.28、I2=21.2 %，說明各研究之間異質性較低，可采取固定效應模型進行薈萃分析。結果顯示：SMD=-0.17、95 %CI=-0.38～0.04。即應用低分子肝素不能顯著降低CAP患者的PaCO2。考慮到本薈萃分析納入RCT數量相對較少，故采用Egger法評價偏倚性：bias_p=0.58、bias_95 CI=-12.09～8.22。進一步計算失安全系數：Nfs0.05=2.89，表明需納入將近3篇陰性研究才能改變本次薈萃分析的結果。綜上所述，應用低分子肝素不能顯著降低重癥CAP患者的PaCO2，其發表偏倚性程度可控，結果穩健。

3　討論

低分子肝素不僅具有抗凝、抗血小板作用，還能抑制補體系統、下調白細胞趨化性、中和多種炎性介質，保護內皮細胞免遭氧自由基攻擊。嚴重感染、長期臥床等因素導致多數重癥CAP患者伴有血液高凝狀態，由此引發廣泛肺循環微血栓，導致通氣-血流比例失調，從而進一步加重癥狀，引發呼吸衰竭。因此預防性采用低分子肝素治療，可避免肺血管內血栓形成，從而改善臨床癥狀。再者，重癥CAP患者易于出現隱性彌散性血管內凝血（DIC）以加重臟器功能損害，造成預后不良，而及早進行抗凝、抗氧化治療可有效預防DIC發生，降低多器官功能障礙的發生率，有效降低病死率。此外，重癥CAP患者往往具有高齡、基礎疾病多、心功能差等特點，使用低分子肝素行抗凝治療可有效改善患者的心肌供血，增加心輸血量、改善通氣，避免肺水腫發生，協同抗感染治療，改善肺部癥狀。

本次研究通過嚴格搜集病例，匯總近年來相關RCT進一步得出結論，重癥CAP患者應用低分子肝素7 d后：① APACHEⅡ評分顯著降低；②PaO2顯著升高；③薈萃分析同時顯示，PaCO2未見顯著差異。但本研究尚存在顯著不足之處：①受試者人種涵蓋面不夠廣闊，可能會對結果的精確性產生一定的影響；②納入RCT的數量較少，高質量RCT僅有2篇，因此本結論尚有待于進一步大規模多中心研究的論證；③大部分納入RCT未對應用低分子肝素之后重癥CAP患者的遠期預后進行報道。下階段應注意相關RCT的研究進展，及時跟進報道。

通過整合同類研究，薈萃分析能改善單項研究推廣性不足、結局指標異質性過大等缺陷，對大量單項研究結果進行合并效應量分析，使結果更為全面、量化、客觀。后續研究中應嚴格遵守循證醫學的理論，繼續追蹤國內外相關報道的進展情況，以期進一步指導臨床。雖然關于低分子肝素治療重癥CAP的臨床研究起步較晚，但已呈現出可喜的臨床效果。隨著更多RCT的不斷涌現，現存各種不足之處將陸續得到解決，從而發揮重要作用。

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中圖分類號：R563.1

文獻標識碼：A

文章編號：1009-7708（2016）03-0247-05

DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.03.002

收稿日期：2015-07-06 修回日期：2015-12-03

作者單位：華中科技大學附屬荊州中心醫院重癥醫學科，湖北荊州 434020。

作者簡介：邵鋒（1979—），男，碩士研究生，主治醫師，主要從事重癥醫學診治。

通信作者：李良海，E-mail：23706133@qq.com。

A meta-analysis of low molecular weight heparin in treatment of patients with severe community-acquired pneumonia

SHAO Feng， LI Lianghai. （Intensive Care Unit， Jingzhou Central Hospital Affliated to Huazhong University of
Science and Technology， Jingzhou Hubei 434020， China）

Abstract:Objective To evaluate the clinical efficacy of low molecular weight heparin in treatment of patients with severe community-acquired pneumonia （CAP）. Methods PubMed， BMA， EMbase， ASP， Cochrane Library， EMCC， CBM， CNKI，CECDB， CQVIP， and VIP databases were searched to identify the relevant randomized clinical trials （RCTs） from the publications during the period from January 1994 to January 2014. The search terms were “low molecular heparin”， “severe community-acquired pneumonia”， “prognosis” in both Chinese and English. The quality of the included studies were strictly evaluated and data were extracted. Stata/SE version 12 software was used for systematic review and meta-analysis. Results Six RCTs were fnally qualifed in the analysis， including a total of 208 cases in treatment group and 196 cases in control group. The patients in control group received conventional therapy， while the patients in treatment group received low molecular weight heparin by subcutaneous injection as addon to conventional therapy. Meta-analysis showed that after treatment with low molecular weight heparin for 7 days， the APACHE II score of severe CAP patients signifcantly decreased （P = 0.43， I2= 0%， SMD = -0.70， 95% CI： - 0.90， -0.49） with controllable publication bias （bias_p = 0.93， bias_95 CI： -6.79， 6.37）. The PaO2of severe CAP patients signifcantly increased （P = 0.858， I2=0%， SMD = 0.51， 95% CI： 0.30， 0.72） with controllable publication bias （bias_p =0.770， bias_95 CI： -4.82， 5.90）. However， after low molecular weight heparin treatment for 7 days， the PaCO2of severe CAP patients did not change significantly （SMD = -0.17， 95 % CI： -0.38， 0.04）. Conclusion Low molecularweight heparin is benefcial in the treatment of severe CAP patients in terms of signifcantly decreased APACHE II score， increased oxygenation， and improved clinical symptoms.

Key words:low molecular weight heparin； community-acquired pneumonia； prognosis； meta-analysis