替比夫定優化療法與恩替卡韋常規療法對慢性乙型肝炎患者的預算影響

宣建偉楊 帆陳 文

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替比夫定優化療法與恩替卡韋常規療法對慢性乙型肝炎患者的預算影響

宣建偉1楊 帆2陳 文3

【摘要】目的 從患者角度比較替比夫定（LdT）優化療法與恩替卡韋（ETV）常規療法治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的用藥費用差異，為臨床探討有效且經濟的治療方案提供循證支持。方法 建立一個5年的預算影響模型（Budget Impact Model，BIM）用于比較LdT優化治療方案與ETV單藥常規治療方案的用藥費用。以來自中國多中心臨床試驗的治療應答率、HBeAg轉換率和耐藥率作為療效指標，按相關治療方案涉及的原研藥品各地平均中標價測算用藥費用，并對藥品價格進行敏感性分析，以測試模型結果的穩定性。結果 根據臨床研究數據和中標均價，兩種治療方案5年的治療費用預算分別為71 269.27元和73 562.29元。結論 LdT優化治療與ETV常規治療相比，療效相似且費用略低，為我國慢性乙型肝炎患者治療提供了更多的選擇。

【關鍵詞】替比夫定；恩替卡韋；優化治療；慢性乙型肝炎；預算影響模型

全球范圍內大約有 2.4億人感染乙型肝炎病毒（HBV）［1］，這些乙型肝炎病毒攜帶者每年大約發生65 000人死亡，原因多為乙型肝炎的并發癥，包括肝硬化和原發性肝癌（HCC）。我國慢性乙型肝炎感染患者約有 9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬人［2］，其不僅嚴重危害患者的身體健康，也給患者家庭及社會帶來沉重的經濟負擔［3-5］。

抗病毒治療中核苷（酸）類似物（NAs）因其易行性、有效性和安全性而在臨床上廣泛使用。其中恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）具有較高的基因耐藥屏障，被各大指南列為一線用藥［6］，但TDF由于其高額的日均治療費用尚未獲得廣泛應用［7］。另一方面，指南推薦用藥替比夫定（LdT）具有高血清學轉換率、腎保護作用和妊娠安全性［8］。2007年，國際權威專家組提出“路線圖”概念，支持慢性乙型肝炎個體化治療方法［9］。我國開展世界首例慢乙型肝炎路線圖治療臨床研究（EFFORT-Ⅱ），引入LdT優化治療方案，對24周獲得早期應答者（HBV-DNA＜300 copies/ml）繼續單藥治療，未獲得早期應答者（HBV-DNA＞300 copies/ml）加用阿德福韋酯（ADV）聯合治療，從而提高臨床療效，并降低耐藥率［10］。

我國慢性乙型肝炎患者數量眾多，經濟能力差異大。在當前提倡“精準醫療”的大背景下，如何合理利用醫療資源，提供有效且經濟的個體化治療方案，對于完善疾病管理和降低患者及社會經濟負擔具有重要意義。本研究旨在通過比較LdT優化治療與ETV常規治療的費用差異評估不同治療方案的經濟性，從而為臨床探討慢性乙型肝炎個性化治療提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 預算影響模型（BIM）構建 根據臨床研究結果，LdT優化治療組在治療 24周后經評估達到HBV-DNA＜300 copies/ml的早期應答患者繼續使用LdT單藥治療至104周，若期間出現耐藥則加用ADV聯合治療；24周HBV-DNA≥300 copies/ml的非早期應答患者，則加用ADV聯合治療至104周。ETV常規組則采用 ETV單藥治療，出現耐藥時加用ADV進行聯合治療。根據2015版慢性乙型肝炎防治指南“NAs總療程至少4年，達到HBV-DNA低于檢測下限、谷氨酸轉氨酶（ALT）復常、乙型肝炎E抗原（HbeAg）血清學轉換后再鞏固治療至少3年可考慮停藥”的推薦意見［11］，假設兩種治療方案治療兩年后滿足停藥條件的患者繼續治療3年至第5年，其余患者則繼續當前治療至第5年。

1.2 專家咨詢 對臨床專家進行訪談，以論證模型結構、假設的合理性及了解長期用藥療效的變化，最終確定的簡化BIM模型圖見圖1。基于模型，利用Excel軟件進行模型編程和數據錄入，測算每例患者5年抗病毒用藥成本。

圖1　 簡化模型結構圖

1.3 數據來源 模型所需要的數據主要包括兩種療法的效果數據和每種藥品的價格。LdT優化治療組療效數據來源于國內多中心臨床研究（NCT00962533）［10］。ETV常規治療組療效數據取自G.B.Yao（姚光弼）等［12］2010年發表的恩替卡韋治療慢性乙型肝炎HBeAg陽性患者的臨床研究數據。從發表的臨床研究中提取LdT治療24周早期應答率（HBV-DNA低于下限比例）、104周兩種方案的HBeAg轉換率和耐藥率數據，并通過發表數據計算出 104周兩種療法繼續治療的患者比例納入模型（表1）。

表1　 兩種療法的臨床效果數據

LdT（NVS）、原研 ETV（BMS）和原研ADV （GSK）的價格數據，則來源于華招醫藥網發布的各地2014年藥品平均中標價［13］，各種藥品的單一、聯合使用的日均價格見表2。

表2　 兩種不同用藥方案的藥品價格（元）

2 結果

2.1 預算影響分析 BIM模型關于兩種不同療法治療慢性乙型肝炎患者的5年預算結果顯示，LdT優化治療組略低。LdT優化和ETV常規療法下每例患者5年的藥品費用預算分別為71 269.27元和73 562.29元，兩組差額為-2293.02元，顯示以LdT為基礎的優化療法比ETV常規療法治療慢性乙型肝炎患者的成本略低（圖2）。

圖2　 兩種不同療法治療中國慢性乙型肝炎患者的5年成本預算

2.2 敏感性分析 根據本研究中各類藥品在國內可能降價的現實，將三種藥品均降價5%后進行單因素敏感性分析。在三種藥品均降價5%后，運用LdT優化治療和ETV常規療法治療的慢性乙型肝炎患者5年的藥品費用預算分別為67 705.81元和69 904.60元，兩組差額為-2198.79元，替比夫定優化療法仍然具有成本優勢。由于LdT優化療法是在單藥基礎上增加了與ADV的聯合治療，因此ADV價格對優化治療藥品費用影響較大。假設原研ADV降價約30%，則兩種療法的5年預算分別為63 681.52元和73 562.29元，兩組差額為-9880.77元，此時優化療法對慢性乙型肝炎患者的效益更大。

3 討論

替比夫定可快速有效地抑制HBV復制并具有高血清學轉換率，ADV與其他抗病毒藥物無交叉耐藥位點，與LdT聯用可達到優勢互補，且有良好的安全性，并能大幅降低耐藥率［14］。LdT優化治療在單藥治療24周時對患者HBV-DNA水平進行評估，根據患者早期應答表現決定后續針對性治療方案。結果顯示，LdT優化療法所有患者總的HBeAg轉換率和耐藥率分別為23.7%、2.7%［10］，而ETV組分別為21.0%和1.4%［12］，因此LdT優化治療方案與ETV常規單藥治療整體療效接近。

預算影響模型分析結果顯示，LdT優化治療與ETV單用相比藥品成本略低，每患者年均可節省藥品支出 459元，在一定程度上能減輕以自付為主的慢乙型肝炎患者的用藥負擔。考慮到我國龐大的慢乙型肝炎人群數量，LdT優化治療也能從整體上節約社會的醫療資源消耗。敏感性分析結果顯示，隨著藥品價格的下降，LdT優化療法的成本優勢較為穩定。

本研究也存在一定的局限性：①研究只測算了治療慢性乙型肝炎藥品費用的預算影響，沒有對整體醫療費用進行分析。②由于缺乏LdT優化治療與ETV常規單藥治療頭對頭的臨床研究數據，難以對兩種療法的臨床療效進行直接比較。另一方面由于G.B.Yao（姚光弼）等［12］研究報道的是第96周ETV治療慢性陽性乙型肝炎患者的療效水平，而本研究模型代入的是104周數據。使用96周臨床療效數據納入模型可能會一定程度低估了ETV常規治療組的臨床療效。然而，納入模型的兩項臨床研究都是針對中國人群的多中心三期臨床試驗，且患者納入標準和基線條件較為一致，是目前可獲得較為權威且具有可比性的數據來源。③目前尚未有兩種療法的5年臨床效果權威數據報道，因此模型在基于專家意見的基礎上假設兩種療法 3～5年后續治療療效與第2年保持一致。此外，盡管ETV和ADV在我國有大量的仿制藥品，價格差異巨大，但考慮到我國藥品一致性評價尚未普及，不同廠家品種的質量與療效難以確定，因此研究中僅納入原研藥品的療效和價格數據。

專家估計我國每例慢性乙型肝炎患者年均直接費用為21 824元，其中直接醫療費用占94.5%，占人均年收入的175.13%、家庭收入的102.18%［15］。由于目前醫療保險門診統籌尚未普及，長期門診抗病毒用藥治療成為慢乙型肝炎患者經濟負擔的主要來源［16］。本研究從患者角度出發，評估單一患者采用兩種口服核苷（酸）類似物（Nas）治療方案的5年療效和費用差異，發現LdT優化治療與ETV常規治療相比，療效相似且費用略低，為臨床上基于患者疾病和經濟情況制訂精準化、個體化治療方案提供更多選擇。

參考文獻

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1中山大學藥學院醫藥經濟研究所，廣東廣州 510275

2上海盛特尼醫藥科技有限公司，上海 200030

3復旦大學藥物經濟研究與評價中心，上海 200000

【中圖分類號】R512.6+2；R956

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.003

通信作者：陳文，E-mail：wenchen@fudan.edu.cn

Budget Impact of Telbivudine Optimizing Treatment Versus. Entecavir Therapy in the Management of Chronic Hepatitis B Patients in China

Xuan Jianwei Yang Fan Chen Wen

【Abstract】Objective To provide evidence-based support for effective and economic clinical decisions on chronic hepatitis B treatment of HBeAg positive patients by comparing the 5-year budget impact of Telbivudine-based （LdT）optimization therapy with Entecavir （ETV） monotherapy from the payer's perspective.Methods A budget impact model was developed to predict the 5-year budget of two different therapies.Efficacy indicators included treatment response，HBeAg seroconversion and drug resistance rates reported from multi-center clinical trial of Chinese population.Drug expenses were calculated using average bidding prices of original drugs in different places. Sensitivity analysis was carried out on drug prices to test the stability of the model.Results The 5-year treatment costs of Telbivudine-based optimization therapy and entecavir monotherapy was RMB 71，269.27 and RMB 73，562.29， respectively.ConclusionsCompared with ETV monotherapy，Telbivudine-based optimization treatment is a relatively cheaper alternative with comparable clinical efficacy for CHB patients in china.

【Key words】Telbivudine；Entecavir；Optimization therapy；Chronic hepatitis B；Budget impact model