西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識（2016版）解讀

沈志祥

專家共識

西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識（2016版）解讀

沈志祥

沈志祥，教授，主任醫師，博士生導師，現任上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院終身教授。為中華醫學會全國血液病學會前主任委員，《中華血液學雜志》副總主編及《中華醫學雜志（英文版）》等期刊編委。從事內科學血液學專業的臨床醫學和臨床研究工作，對血液系統惡性腫瘤、止凝血疾病、嚴重貧血有較深入研究。在國內外雜志上發表論文、專著100余篇，主編有《惡性血液病》、《淋巴瘤》、《簡明臨床血液病學》、《血液病學研究進展》等8本專著，并參加10余部專著的編寫。曾獲國家自然科學獎二等獎、科技進步獎三等獎、中華醫學科技獎二等獎、上海市醫療成果獎二等獎、醫療成果三等獎，1999年單篇國際論文引用次數獲全國個人第三名。2004年獲中華醫學科技獎一等獎、上海醫學獎一等獎、獲國家自然科學二等獎。2006年獲上海市科學技術獎一等獎。

西達本胺外周T細胞淋巴瘤藥物治療不良反應專家共識

欣聞《西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識（2016版）》于2016年4月在《中國腫瘤臨床》第43卷第8期正式發表。西達本胺是國內首個獲批治療復發或難治性外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）新型藥物，西達本胺研發成功、專家共識的發表，將是我國PTCL治療史上的一個里程碑。

眾所周知，PTCL迄今尚無標準治療方案。目前常用的CHOP或CHOP樣方案對于大多數PTCL治療療效欠佳，5年生存率僅30%。多年來，國外科學家深入開展的基礎研究和眾多的臨床試驗，已在復發或難治性PTCL取得一定成果。抗葉酸化療藥物普拉曲沙和兩個組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑-羅米地辛和貝利司他已成為目前國外PTCL治療針對性較強、療效較佳的藥物。這3個藥物均為國外開發的新型藥物，且為靜脈用藥。單藥療效：在復發或難治性PTCL總緩解率（overall response rate，ORR）為29.3%、25.4%和25.8%；羅米地辛和貝利司他的完全緩解率（complete response，CR）分別為14.6%和10.8%。貝利司他聯合CHOP方案針對初治PTCL患者的ORR為89%，CR為72%。最常見的不良反應為血液學不良反應。但目前這3個新藥尚在國外進一步行深層次臨床研究，何時可在國內應用尚遙遙無期。

與上述3個新藥同步研發的HDAC抑制劑-西達本胺是我國自主開發、并獲成功的Ⅰ類新藥。經多項臨床研究已經證實西達本胺治療PTCL具備下列4個獨特優點：

1）單藥療效：其單藥治療復發或難治性PTCL療效較佳。在注冊性臨床試驗中，ORR為27.8%，CR 為13.9%，ORR優于國外的2個HDAC抑制劑藥物。獲益患者［包括疾病穩定（stable disease，SD）］生存期明顯延長，中位總生存期（overall survival，OS）為55.1個月，而PTCL二線化療的中位OS僅為6.5個月。

2）聯合治療：初步臨床試驗結果證實西達本胺與化療和非化療藥物有協同作用。西達本胺與CHOP/CHOP樣、含鉑類、來那度胺/沙利度胺及PCT（潑尼松、環磷酰胺及沙利度胺口服）方案聯用，其客觀緩解率與單藥相比有顯著改善51%vs.39%；臨床獲益率74%vs.64%。

3）不良事件（adverse event，AE）：統計表明西達本胺單藥治療AE可控。聯合治療常見的AE發生率增加，但AE譜無變化。

4）依從性好：西達本胺為口服制劑，且1周2次服藥即可。對不宜靜脈治療、不適合住院治療的老年患者，西達本胺為唯一的治療選擇。

任何一個新藥開發應用過程中，均需要臨床醫師根據藥物特點行聯合治療。西達本胺上世以來，已應用于383例患者，其療效進一步確認單藥治療PTCL的有效率，在中高危患者中已明確西達本胺聯合治療的療效。與單藥治療療效相比，聯合治療優于單藥的療效，尤其在血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（angioim?munoblastic T-cell lymphoma，AITL）、非特指型外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma-not otherwisespecified，PTCL-NOS）和自然殺傷/T細胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NK/T細胞淋巴瘤）。聯合治療在間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma， ALCL）的療效尚待擴大樣本量進一步觀察。目前西達本胺聯合化療/非化療藥物的臨床研究正在國內積極開展，并從二線治療擴展到一線治療（表1）。

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.640

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院（上海市300025）

沈志祥shenzhixiang@163.com

表1西達本胺聯合用藥治療PTCL臨床研究進展

臨床研究二線治療聯合化療西達本胺聯合方案聯合非化療藥物一線治療聯合PCE（潑尼松、環磷酰胺及依托泊苷）治療復發或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯合DICE治療復發或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯合PCT（潑尼松、環磷酰胺及沙利度胺）治療復發或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯合VP16治療復發或難治性NK/T細胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究聯合ICE治療復發或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯合DA-EPOCH治療復發或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯合沙利度胺治療復發或難治性AITL和ALK-ALCL的Ⅱ期臨床研究聯合CHOP治療初治PTCL的Ⅰb期臨床研究聯合CHOEP治療初治PTCL的Ⅱ期臨床研究聯合放療/GDP針對早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究聯合減量GDP治療初治AITL的Ⅱ期臨床研究

在臨床應用過程中，特別在上市后的主動監測中發現，低、中、高危患者使用單藥和聯合化療的療效差異具有統計學意義，故建議應根據患者淋巴瘤國際預后指數（IPI評分），早期復發和晚期復發選擇不同的治療方案。

對單藥適用的患者可考慮下列3個原則：

1）復發或難治性PTCL患者，特別是IPI為0～1分的低危患者。用法：標準劑量（每次30 mg，2次/周）；

2）不能耐受常規化療的PTCL患者，如老年、體弱及其他希望更高生活質量的患者。用法：標準劑量（每次30 mg，2次/周）；

3）已獲得疾病緩解或移植后患者，目的為預防復發。用法：減量（單藥每次20 mg，2次/周）。

對西達本胺聯合治療的患者，在具體使用過程中，可采用下列3個原則：

1）適用聯合治療的患者：復發或難治性PTCL（包括NK/T淋巴瘤）患者，特別是中、高危患者（根據IPI評分）。

2）聯合方案的選擇：①如腫瘤生長偏惰性，則聯合基于“PEPC化療”的方案：如PCE（潑尼松、環磷酰胺及依托泊苷）和PCT（潑尼松、環磷酰胺及沙利度胺）以及聯合沙利度胺/來那度胺等非化療藥物；②如腫瘤生長偏侵襲性，則聯合常用PTCL二線方案：如ICE，DICE，DA-EPOCH，GemOx（P-GemOx用于NK/T淋巴瘤）等。

3）用法用量：①西達本胺：標準劑量（或根據不良反應情況減量/設立停藥休息周）；②化療及其他非化療藥物：標準劑量（或根據不良反應情況劑量調整）。

新藥上市后，均有少部分晚期衰竭患者使用新藥，但終因病情嚴重，治療療效欠佳。隨著治療用藥深入開展，臨床醫師更應選擇合適患者、合適時機，以使西達本胺對更多患者產生更大療效。上市后臨床應用監測中發現，患者一旦復發，及早使用西達本胺可明顯提升本藥的療效。有學者提出本藥可考慮為二線治療首選，以增加療效，給予患者更多的生存、治愈機會。

應用本藥的大部分不良反應均為輕中度、可控。少數患者血液學重度不良反應可依據單藥及聯合治療予以不同治療方案。

1）單藥治療的不良反應處理：①3級或4級中性粒細胞減少：暫停本品用藥。如果出現3級中性粒細胞減少伴體溫＞38.5℃或4級中性粒細胞減少，則應予以G-CSF等細胞因子治療。應定期檢測血常規（隔天1次或至少2次/周），待中性粒細胞絕對值恢復至≥1.5×109/L，并經連續2次檢查確認，可繼續治療；②3級或4級血小板減少：暫停本品用藥，給予白介素-11或促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）治療；如血小板計數＜10.0×109/L或有出血傾向時，應考慮給予血小板輸注治療。應定期檢測血常規（隔天1次或至少2次/周），待血小板恢復至≥75.0×109/L，并經連續2次檢查確認，可繼續治療。對于出血風險高的患者，可參考《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識（2014版）》，給予預防性應用TPO和/或白介素-11治療；③3級或4級貧血：暫停本品用藥，使用紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）治療；當血紅蛋白＜5.0 g/dL時，應給予成份輸血。應定期檢測血常規（隔天1次或至少2次/周），待血紅蛋白恢復至≥8.0 g/dL，并經連續2次檢查確認，可繼續治療。

2）聯合治療的不良反應及處理：①血液學不良反應：對西達本胺及化療藥物與該不良反應的相關性進行分析，以確定是否調整西達本胺或化療藥物的劑量。如需調整西達本胺劑量則依據西達本胺單藥治療的劑量調整原則進行，如需調整化療藥物劑量則依據醫療實踐常規進行；②非血液學不良反應：醫生應綜合具體情況對各藥物與不良反應的相關性進行判斷后，對相應藥物進行劑量調整。

3）西達本胺聯合DA-EPOCH的不良反應處理：①出現4級中性粒細胞減少及缺乏癥、3級中性粒細胞減少伴體溫＞38.5℃或3級血小板減少伴明顯出血傾向，暫停治療，對癥處理。待血液學不良反應緩解至≤1級或治療前水平時恢復用藥。恢復用藥時，需降低西達本胺和DA-EPOCH方案藥物劑量，西達本胺劑量減少5 mg/次，DA-EPOCH方案藥物（環磷酰胺、阿霉素、依托泊苷）每次減少25%；②出現≥3級非血液學不良反應：根據非血液學AE與試驗藥物的相關性，暫停相應藥物，無相關則繼續治療。待非血液學不良反應緩解至≤1級或治療前水平時恢復相應用藥。恢復用藥時，降低相應藥物的劑量，西達本胺劑量減少5 mg/次，DA-EPOCH方案相關藥物每次減少25%；③治療過程中，若西達本胺劑量降低至10 mg或化療方案中任一種藥物劑量降低至初始劑量的50%后，仍出現耐受性問題，則停止治療。

4）西達本胺聯合P-Gemox的不良反應處理：①出現4級中性粒細胞減少、3級中性粒細胞減少伴體溫＞38.5℃或3級血小板減少伴明顯出血傾向則暫停治療，對癥處理，待血液學不良反應緩解至≤1級或治療前水平時恢復用藥。恢復用藥時，需降低后續治療的西達本胺和P-Gemox方案藥物劑量，西達本胺劑量減少5 mg/次，P-Gemox方案藥物（吉西他濱、奧沙利鉑）每次減少25%；②出現≥3級非血液學不良反應：根據非血液學AE與試驗藥物的相關性，暫停相應藥物，不相關藥物則繼續治療。待非血液學不良反應緩解至≤1級或治療前水平時恢復相應用藥。恢復用藥時，降低相應藥物的劑量，西達本胺劑量減少5 mg/次，P-Gemox方案藥物每次減少25%；③治療過程中，若西達本胺劑量降低至10 mg或化療方案中任何一種藥物劑量降低至初始劑量50%后，仍出現耐受性問題，則停止治療。

西達本胺的上市給患者增加了疾病緩解、延長生存期、提高治愈率的機會；給血液科/腫瘤科醫師增添了治療的新策略。醫者、患者、藥物三者如何有機的統一平衡，關鍵在醫者。早期發現疾病、明確患者各項臨床指標（年齡、PS、T細胞淋巴瘤的亞型、IPI評分、早期復發、晚期復發等），在此基礎上選擇西達本胺單藥、聯合用藥，老年不適宜住院患者可考慮口服藥物聯合用藥。

在治療過程中，定期監測療效及不良反應。需減量或停藥患者，更應密切觀察、加強支持治療，以給予患者更大治療機會。

（2016-06-01收稿）

（2016-06-20修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜佳）