TGF-β誘導(dǎo)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA在腫瘤中的研究進(jìn)展

李翠　　魏代清　　綜述　　劉靳波　　審校

·綜 述·

TGF-β誘導(dǎo)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA在腫瘤中的研究進(jìn)展

李翠魏代清綜述劉靳波審校

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)通路參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡等，以細(xì)胞或環(huán)境依賴的方式發(fā)揮腫瘤抑制或腫瘤促進(jìn)作用，成為腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一把雙刃劍。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）不編碼蛋白，但參與多種信號(hào)通路及生物學(xué)功能的調(diào)控，可誘導(dǎo)血管生成，在多種腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用，發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的作用。TGF-β可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些具有重要調(diào)控功能的lncRNA，從而形成復(fù)雜的交聯(lián)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。本文將對(duì)目前報(bào)道的能被TGF-β誘導(dǎo)，且機(jī)制與作用相對(duì)清楚的lncRNA進(jìn)行綜述。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β長(zhǎng)鏈非編碼RNA腫瘤誘導(dǎo)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸，且不編碼蛋白的RNA。起初被定義是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，不具備生物學(xué)功能，諸多研究認(rèn)識(shí)到lncRNA在多種重要生命過程中發(fā)揮重要作用，與人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道人類基因組中l(wèi)ncRNA的數(shù)量約為7 000～23 000個(gè)［1］，根據(jù)其基因位置和功能機(jī)制分類，目前僅少數(shù)lncRNA闡明功能和機(jī)制。lncRNA的生物學(xué)功能非常復(fù)雜，參與多種信號(hào)通路及生物學(xué)功能的調(diào)控，包括調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程、基因轉(zhuǎn)錄、基因組印記、染色質(zhì)重塑等。研究顯示lncRNA可誘導(dǎo)血管生成，參與多種腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程，發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的作用［2］。本文將對(duì)目前報(bào)道的能被TGF-β誘導(dǎo)，且機(jī)制與作用相對(duì)清楚的lncRNAs進(jìn)行綜述。

1　轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在腫瘤中的功能及作用機(jī)制

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一類具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，屬于TGF-β超家族成員之一。TGF-β配體、受體與下游的信號(hào)元件共同構(gòu)成TGF-β信號(hào)通路，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、遷徙和凋亡等細(xì)胞過程。在多種腫瘤的微環(huán)境中證實(shí)均有TGF-β的存在，并且在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著雙刃劍的作用，即在腫瘤的發(fā)生早期發(fā)揮腫瘤抑制作用，而在腫瘤進(jìn)展期發(fā)揮腫瘤促進(jìn)作用［3］。大量研究表明TGF-β的腫瘤抑制和促進(jìn)作用直接依賴于Smad蛋白，即經(jīng)典的TGF-β/Smad通路，但TGF-β還會(huì)激活許多其它的信號(hào)通路，包括Ras/Erks，PI3K/Akt等，以Smad依賴或非依賴的方式發(fā)揮作用，即非經(jīng)典TGF-β通路［2-3］。

2　TGF-β與lncRNA的相互調(diào)控關(guān)系

近年來，較多研究證實(shí)在TGF-β信號(hào)通路中存在一些發(fā)揮著不同介導(dǎo)作用的lncRNAs，這些ln?cRNAs在不同水平與TGF-β信號(hào)通路相互作用［4］：1）調(diào)控TGF-β產(chǎn)生（如ANRIL、Suz12等）；2）與下游信號(hào)元件相互作用（如MEG3、PVT-1、BANCR、UCA1等）；3）被TGF-β調(diào)控（如lncRNA-Smad7，lncRNAHIT等）。而TGF-β本身也可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些具有重要調(diào)控功能的lncRNAs，從而形成復(fù)雜的交聯(lián)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

3　TGF-β誘導(dǎo)的lncRNAs在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

3.1TGF-β活化的長(zhǎng)鏈非編碼RNA

TGF-β活化的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA activat?ed by TGF-β，lncRNA-ATB）長(zhǎng)度約為2.4 kb，位于人類13、14和22號(hào)染色體上，由Yuan等［5］在肝癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。lncRNA-ATB可作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceR?NA）發(fā)揮作用，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-200家族，上調(diào)ZEB1、ZEB2的表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT），促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲。另一方面，lncRNA-ATB可與IL-11 mRNA相互結(jié)合，增強(qiáng)IL-11 mRNA的穩(wěn)定性并上調(diào)其表達(dá)，促進(jìn)IL-11自分泌，活化STAT3通路，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞在肝臟、肺臟轉(zhuǎn)移灶的定植。即lncRNAATB可作為TGF-β信號(hào)通路的關(guān)鍵介導(dǎo)者，通過miR-200-ZEB1/ZEB2-EMT通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的早期侵襲，通過IL-11/STAT3通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的定植，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲-轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并且二者的調(diào)控作用相互獨(dú)立。

有研究證實(shí)lncRNA-ATB可促進(jìn)乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、腎癌的侵襲轉(zhuǎn)移，證明lncRNA-ATB在多種腫瘤中均可作為TGF-β信號(hào)通路的關(guān)鍵介導(dǎo)因子［4-5］。Shi等［6］發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-200c，通過調(diào)控miR-200c/ZEB1與miR-200c/ZNF217/TGF-β/ ZEB1兩個(gè)通路組成的巢式環(huán)路，上調(diào)ZEB1及ZNF-217，從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，并促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生曲妥珠單抗耐藥以及侵襲轉(zhuǎn)移。在胃癌中，TGF-β和ZEB1水平與lncRNA-ATB水平密切正相關(guān)，但miR-200c水平與lncRNA-ATB水平呈明顯負(fù)相關(guān)。TGF-β上調(diào)lncRNA-ATB和ZEB1，下調(diào)miR-200c和上皮鈣黏連素1（CDH1），從多方面誘導(dǎo)EMT，而使用TGF-β受體抑制劑SB431542（SB）后，lncRNA-ATB、ZEB1、miR-200c和CDH1水平均下調(diào)［7］，其原因可能是TGF-β觸發(fā)的EMT除了TGF-β-miR-200-ZEB1/ ZEB2-EMT通路調(diào)控外，本身還存在其它通路調(diào)控。Iguchi等［8］、Yue等［9］分別在結(jié)直腸癌組織中檢測(cè)到lncRNA-ATB的高表達(dá)，并且其高表達(dá)程度與腫瘤的pN分期及AJCC分期密切相關(guān)。lncRNA-ATB表達(dá)下降可引起上皮細(xì)胞鈣黏蛋白（E-cadherin）、ZO-1表達(dá)上升，間質(zhì)標(biāo)記ZEB1、N-cadherin表達(dá)下降，顯著影響腫瘤進(jìn)展。而血漿lncRNA-ATB水平與結(jié)直腸癌患者的臨床病理特征無明顯關(guān)聯(lián)，并且70%的患者在腫瘤切除術(shù)后1個(gè)月檢測(cè)到lncRNA-ATB水平較術(shù)前反而升高，說明血漿lncRNA-ATB的釋放可能存在其他機(jī)制，并非源于腫瘤原發(fā)灶。Xiong等［10］在腎癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB沉默后可抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷徙及侵襲，抑制EMT的發(fā)生。Chen等［11］利用超聲靶向微泡破壞技術(shù)（ul?trasound-targeted microbubble destruction，UTMD）介導(dǎo)siRNA轉(zhuǎn)染以沉默lncRNA-ATB表達(dá)，結(jié)果顯示UTMD介導(dǎo)siRNA轉(zhuǎn)染可有效抑制lncRNA-ATB、ZEB1、ZEB2表達(dá)，抑制細(xì)胞遷徙及侵襲，并且其轉(zhuǎn)染效果較傳統(tǒng)脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染更為有效。上述研究顯示，lncRNA-ATB在肝癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌及腎癌組織、癌細(xì)胞以及轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)水平均高于癌旁組織或正常組織，提示lncRNA-ATB的高表達(dá)與癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，生存分析均顯示lncRNA-ATB的高表達(dá)預(yù)示著更差的預(yù)后。

與上述研究相反，lncRNA-ATB在胰腺癌組織及癌細(xì)胞中低表達(dá)。Qu等［12］發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB的表達(dá)水平與胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)浸潤及臨床分期顯著相關(guān)，而與年齡、性別、腫瘤大小、血管浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分化水平無關(guān)，其低表達(dá)水平是胰腺癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。證明lncRNA-ATB在不同腫瘤中均發(fā)揮癌基因或者抑癌基因的作用。

3.2H19

H19是最早被報(bào)道的印記基因之一，轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度約為2.3 kb，位于人類染色體11p15.5上，只在母源染色體上表達(dá)［13］。H19的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在膀胱癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤中發(fā)揮著癌基因的作用，而在前列腺癌、肝癌等腫瘤中發(fā)揮抑癌基因的作用。早期研究顯示H19可負(fù)調(diào)控p53蛋白和細(xì)胞周期進(jìn)程，或作為分子海綿負(fù)調(diào)控let-7家族從而發(fā)揮癌基因作用［14］。新近研究表明，H19的第1個(gè)外顯子能編碼miR-675，H19本身可作為miR-675的前體，二者在腫瘤中的表達(dá)水平及生物學(xué)效應(yīng)呈正相關(guān)。H19通過miR-675調(diào)控其下游靶基因，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（RB）［15］、鈣營養(yǎng)蛋白1（CALN1）［16］、鈣黏蛋白13（Cadherin 13）［17］或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的基因蛋白（TGFBI）［14］等，從而調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展，表明1個(gè)microRNA可能存在多個(gè)靶基因而參與多種生物學(xué)功能。進(jìn)一步研究顯示，TGF-β可通過PI3K/Akt通路誘導(dǎo)H19和miR-675的表達(dá)，H19通過miR-675上調(diào)Slug表達(dá)，從而下調(diào)E-cadherin的表達(dá)，調(diào)控EMT進(jìn)程，增強(qiáng)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。另外，Slug也可通過間接途徑上調(diào)H19表達(dá)并激活其啟動(dòng)子，提示除H19和miR-675介導(dǎo)Slug表達(dá)外，可能還存在1條調(diào)控E-cadherin表達(dá)的正反饋回路，參與誘導(dǎo)及保持腫瘤細(xì)胞的間質(zhì)表型［18］。

3.3肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1

肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）是2003年在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中發(fā)現(xiàn)的lncRNA，長(zhǎng)約8 kb，位于人類染色體11q13.1上［19-20］。在NSCLC、乳腺癌、胰腺癌等多種腫瘤中表達(dá)增高，可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移，且與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［21-22］。Fan等［23］研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌中，TGF-β可誘導(dǎo)MALAT1表達(dá)以及誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生EMT。進(jìn)一步研究顯示MALAT1可以通過特異性結(jié)合Suz12抑制E-cadherin表達(dá)，兩者水平呈顯著負(fù)相關(guān)，抑制MALAT1可上調(diào)E-cadherin表達(dá)，同時(shí)下調(diào)N-cadherin和纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）表達(dá)。TGF-β通過MALAT1/Suz12通路促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，敲減MALAT1 或Suz12可顯著抑制這一作用。Yang等［24］研究發(fā)現(xiàn)MALAT1通過激活經(jīng)典的TGF-β-Smad2/3通路，上調(diào)Snail、Slug和ZEB1表達(dá)，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中TGF-β誘導(dǎo)的EMT進(jìn)程。并且MALAT1可通過激活PI3K/Akt通路，促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力［25］。另外，有研究證實(shí)MALAT1可直接與Sp1和LTBP3啟動(dòng)子相互作用，增加LTBP3基因表達(dá)，調(diào)節(jié)多發(fā)性骨髓瘤中TGF-β的生物有效性［26］。敲減MALAT1后可抑制TGF-β的產(chǎn)生，下調(diào)非經(jīng)典TGF-β信號(hào)通路相關(guān)蛋白PI3Kp85α和p-Akt的表達(dá)［25］。

3.4HOXD-AS1

HOXD-AS1（HOXD cluster antisense RNA 1）基因位于2號(hào)染色體上的HOXD基因簇的反義鏈上，與位于12號(hào)染色體上的HOXC基因簇反義鏈上的HOTAIR基因位置相似。研究顯示HOXD-AS1的主要作用在于形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)，因此也被稱為HAGLR基因（HOXD antisense growth-associated long non-coding RNA）。Yarmishyn等［27］在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)HOXD-AS1被PI3K/Akt通路激活，參與調(diào)控視黃酸介導(dǎo)的細(xì)胞分化、血管形成、炎癥反應(yīng)以及癌癥轉(zhuǎn)移。盧杉等［28］研究發(fā)現(xiàn)HOXD-AS1可結(jié)合Suz12，通過抑制下游效應(yīng)分子RGS3，上調(diào)小G蛋白信號(hào)通路相關(guān)分子，從而激活Mek/ Erk通路，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的増殖并抑制肝癌細(xì)胞的調(diào)亡。另一方面，HOXD-AS1可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-19a，上調(diào)下游靶基因Rap2a表達(dá)，激活A(yù)kt通路，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。在體內(nèi)免疫缺陷裸鼠荷瘤模型中能夠顯著增加肝癌的成瘤速度和生長(zhǎng)能力，在腫瘤轉(zhuǎn)移模型中可促進(jìn)肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臨床病例研究顯示HOXDAS1在肝癌組織及其轉(zhuǎn)移灶中異常高表達(dá)，且與患者的臨床病理特征及預(yù)后生存密切相關(guān)，并且在結(jié)直腸癌、肺癌組織中同樣檢測(cè)到其表達(dá)顯著高于癌旁組織。HOTAIR在肝癌中的表達(dá)降低可能是導(dǎo)致HOXD-AS1高表達(dá)的一個(gè)重要因素。

3.5lncRNA-Smad7

lncRNA-Smad7長(zhǎng)度約為2.7 kb，位于小鼠Smad7基因附近，在小鼠乳腺上皮細(xì)胞系及乳腺癌細(xì)胞系的表達(dá)均可以被TGF-β顯著上調(diào)。敲減lncRNA-Smad7后可以抑制TGF-β的抗凋亡作用，誘導(dǎo)小鼠乳腺癌JygMC（A）細(xì)胞發(fā)生凋亡，而過表達(dá)lncRNA-Smad7可以部分抑制TGF-βⅠ型受體激酶抑制劑誘發(fā)的凋亡。lncRNA-Smad7可作為TGF-β下游的抗凋亡因子而發(fā)揮作用，并且這一作用不依賴抗凋亡蛋白DEC1和促凋亡蛋白Bim。用siRNA干擾lncRNA-Smad7的表達(dá)不會(huì)改變TGF-β誘導(dǎo)的EMT進(jìn)程，不影響smad2蛋白的磷酸化和Smad7基因的表達(dá)，表明lncRNA-Smad7在TGF-β通路中僅發(fā)揮特異性的抗凋亡作用［29］。

3.6lncRNA-HIT

TGF-β誘導(dǎo)同源盒A轉(zhuǎn)錄本（HOXA transcript in?duced by TGF-β，lncRNA-HIT）長(zhǎng)度約為1.2 kb，位于HOXA基因簇，存在于6號(hào)染色體上，可以被TGF-β顯著誘導(dǎo)，因此得名。Richards等［30］研究發(fā)現(xiàn)在小鼠乳腺上皮NMuMG細(xì)胞中沉默lncRNA-HIT可抑制TGF-β誘導(dǎo)的遷移、侵襲及EMT，其關(guān)鍵靶標(biāo)可能是E-cadherin。進(jìn)一步研究顯示lncRNA-HIT在小鼠高轉(zhuǎn)移性乳腺癌4T1細(xì)胞中的水平顯著高于其它3個(gè)轉(zhuǎn)移能力較弱的等基因細(xì)胞系（67NR，168FARN，4TO7），敲減lncRNA-HIT后可以導(dǎo)致細(xì)胞的遷移、侵襲能力下降，并且可以導(dǎo)致小鼠4T1異種移植物模型中的原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移能力下降。lncRNA-HIT在人正常乳腺組織中低表達(dá)，在乳腺癌中表達(dá)水平與腫瘤侵襲性及乳腺癌進(jìn)展相關(guān)。此外，lncRNA-HIT可作為增強(qiáng)lncRNA，結(jié)合p100/CBP復(fù)合物，促進(jìn)周圍的5'端HOXA基因表達(dá)，調(diào)節(jié)BMP信號(hào)通路，促進(jìn)成軟骨分化。同時(shí)，TGF-β1/SMAD信號(hào)通路亦可促進(jìn)p100表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT。表明TGF-β可同時(shí)誘導(dǎo)lncRNA-HIT和p100以激活HOXA 13，促進(jìn)腫瘤的血管形成和生長(zhǎng)［31］。

4　小結(jié)與展望

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素調(diào)控，多步驟進(jìn)展，機(jī)制非常復(fù)雜的生命過程。TGF-β信號(hào)通路是誘導(dǎo)EMT，調(diào)控腫瘤進(jìn)展的重要通路之一，因其包含大量的信號(hào)蛋白，在腫瘤的不同階段可能發(fā)揮完全不一樣的作用。目前對(duì)TGF-β信號(hào)通路的認(rèn)識(shí)仍處于初級(jí)階段，其在腫瘤中的具體調(diào)控機(jī)制尚未清楚，TGF-β信號(hào)通路與其它信號(hào)之間的相互作用及是否存在尚未發(fā)現(xiàn)的下游信號(hào)元件及其靶標(biāo)等問題仍需進(jìn)一步深入研究。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的lncRNAs被研究者發(fā)現(xiàn)，其在腫瘤中的調(diào)控作用與機(jī)制也逐漸被發(fā)現(xiàn)，但相較于腫瘤復(fù)雜的進(jìn)程而言，其發(fā)現(xiàn)仍只是冰山一角。目前關(guān)于TGF-β信號(hào)通路與lncRNAs相互作用的研究仍較少，并且其相互作用機(jī)制也不清楚，進(jìn)一步深入研究有助于加深對(duì)腫瘤進(jìn)展的認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。

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（2016-04-18收稿）

（2016-05-27修回）

（編輯：孫喜佳校對(duì)：楊紅欣）

Advances of TGF-β-induced long non-coding RNAs in tumors

Cui LI，Daiqing WEI，Jinbo LIU
Correspondence to:Jinbo LIU；E-mail:liujb7203@163.com
Department of Laboratory Medicine，Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou 646000，China

The TGF-β signaling pathway plays a crucial role in regulating cell proliferation，differentiation，and apoptosis.This pathway exerts either tumor-suppressing or tumor-promoting effects，which are cell-or context-dependent，making it simultaneously advantageous and disadvantageous in the process of carcinogenesis and tumor progression.Long non-coding RNAs（lncRNAs）do not encode proteins，but they are involved in the regulation of various signaling pathways and biological functions.Moreover，lncRNAs can induce tumor angiogenesis，as well as affect tumor proliferation，invasion，and metastasis by acting as oncogenes or tumor-suppressor genes. Recent studies revealed that some lncRNAs may be induced and regulated by TGF-β to form a complicated crosslinked regulatory network.This review focuses on the crosstalk between the TGF-β signaling pathway and TGF-β-induced lncRNAs.

TGF-β，lncRNA，tumor，induce

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.441

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科（四川省瀘州市646000）

劉靳波liujb7203@163.com

李翠專業(yè)方向?yàn)槟[瘤分子診斷。E-mail：464721807@qq.com