PD-1 PD-L1抗體在黑素瘤臨床治療中的進展

趙艷紅　　宋璞　　綜述　　高天文　　審校

PD-1 PD-L1抗體在黑素瘤臨床治療中的進展

趙艷紅宋璞綜述高天文審校

黑素瘤是一種起源于皮膚、黏膜及眼色素膜黑素細胞的高度惡性腫瘤。皮膚黑素瘤的發病率與死亡率逐年增加，然而傳統療法敏感性低且不良反應明顯，療效欠佳。近幾年來，隨著細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和BRAF抑制劑的出現，盡管晚期黑素瘤患者的總生存期得以延長，但其獲益人群有限且耐藥率高。2014年，程序性凋亡細胞因子1/程序性凋亡細胞因子配體1（programmed cell death-1/programmed death 1-ligand，PD-1/PD-L1）單抗獲得批準用于治療晚期黑素瘤，不僅為晚期黑素瘤患者帶來顯著的生存期獲益，還為經其它療法治療失敗的晚期黑素瘤患者帶來福音。本文就PD-1單抗派若拉姆、尼魯姆、pidilizumab及PD-L1單抗（MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4735）治療黑素瘤的現狀及未來進行回顧與展望。

黑素瘤程序性凋亡細胞因子1程序性凋亡細胞因子配體1抗體

黑素瘤是一種高侵襲性腫瘤，易復發和轉移，晚期患者5年生存率不足5%［1］。傳統放化療對黑素瘤患者不敏感，化療一線用藥達卡巴嗪的中位生存期僅5～11個月，1年生存率為27%［2］。免疫治療藥物如大劑量白介素及IFN-α-2b的療效欠佳且不良反應明顯。2011年，細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體-易普利單抗被證實可以顯著延長晚期黑素瘤患者的生存期，并獲美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市［3］，自此打破黑素瘤治療的沉寂。隨后，BRAF抑制劑威羅非尼、達拉非尼及MEK抑制劑曲美替尼等分子靶向藥物均被證實有顯著的臨床療效，被批準用于BRAF突變的晚期黑素瘤患者［4］。然而，這些藥物的受益人群局限且耐藥率高，成為治療黑素瘤的阻礙。2014年，首個程序性凋亡細胞因子1（programmed cell death 1，PD-1）單抗藥物-尼魯姆（BMS-936558，MDX-1106，Opdivo，Nivolumab）在日本獲得批準，主要用于治療對其他藥物不敏感的晚期黑素瘤患者，從此打開黑素瘤治療的新篇章［5］。

1　PD-1及其配體概述

PD-1是CD28分子家族的成員之一，表達在活化的T細胞、B細胞、單核細胞和樹突狀細胞表面。PD-1有兩個已知的配體，PD-L1（programmed death li?gand 1，又稱B7-H1或CD274）和PD-L2（又稱B7DC 或CD273）。其中，PD-L1是其主要配體，除了淋巴細胞，還表達于多種組織如心臟、胎盤、肝臟等的內皮細胞，以及腫瘤細胞［6］。PD-1及其配體（PD-1/PDLs）是一對負性免疫共刺激分子，正常情況下，組織細胞表面的PD-L1與淋巴細胞表面的PD-1結合后，可以抑制淋巴細胞功能，誘導其凋亡，增強自身免疫耐受，防止自身免疫疾病的發生。

2　PD-1單抗治療黑素瘤進展

2.1尼魯姆

2.1.1尼魯姆與其它藥物療效比較尼魯姆是一種全人源性PD-1單克隆抗體IgG4型。一項臨床試驗用尼魯姆治療難治性黑素瘤患者，結果顯示客觀反應率（objective response rate，ORR）為31%，嚴重不良反應發生率（serious adverse event，SAE）為22%，初步證明尼魯姆的有效性及安全性［10］。與易普利單抗相比，尼魯姆的療效更好，且SAE發生率更低。相比于經易普利單抗治療失敗的患者，尼魯姆對初治患者的敏感性更高，緩解率分別為28%和40%。療效持續期也更長久，中位療效持續期22.9個月［11-12］。另一項臨床試驗的結果進一步表明，對于經易普利單抗或BRAF抑制劑治療失敗的患者，尼魯姆仍能發揮臨床療效［13］。

一項大型隨機雙盲試驗納入418例BRAF野生型晚期初治黑素瘤患者［14］，受試者隨機分2組，分別接受尼魯姆3 mg/kg，每2周1次；達卡巴嗪1 000 mg/m2，每3周1次。結果顯示，兩組ORR分別為40%和13.9%；1年生存率分別為72.9%和42.1%；無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為5.1個月和2.2個月。尼魯姆治療組各項指標均顯著優于達卡巴嗪組。另一項研究比較尼魯姆與包含達卡巴嗪在內的聯合化療（ICC）的療效［15-16］，受試者為不再對其它藥物響應的晚期黑素瘤患者。結果顯示，尼魯姆組與ICC組的ORR分別為31.7%和10.6%；中位應答持續期分別為未達到和3.6個月；藥物相關SAE發生率分別為5%和9%。該試驗進一步證實，尼魯姆的臨床活性及安全性均顯著高于ICC。

2.1.2尼魯姆與其它藥物聯用尼魯姆和易普利單抗聯合治療與單藥應用相比，可以顯著提高應答率，延長PFS。基于B16黑素瘤小鼠模型的臨床前研究結果顯示［16］，與單藥治療相比，PD-1單抗與易普利單抗聯用可以顯著減少腫瘤的復發率。一項大型Ⅲ期隨機雙盲試驗共納入945例無法手術切除的晚期初治黑素瘤患者［17］，按1:1:1隨機分組：單用尼魯姆3 mg/kg，每2周1次；單用易普利單抗3 mg/kg，每3周1次；尼魯姆1 mg/kg加易普利單抗3 mg/kg，每3周1次，4次后改為尼魯姆3mg/kg，每2周1次，共3個循環。結果顯示，3個組的中位PFS分別為6.9個月、2.9個月、11.5個月；ORR分別為43.7%、19.0%、57.6%；SAE發生率分別為16.3%、27.3%、55.0%。本試驗結果充分說明二者聯用的療效顯著優于各自單藥治療，但SAE發生率有所增加。

Wolchok等［18］進行的一項臨床試驗將尼魯姆與易普利單抗序貫療法和交替療法進行比較，結果顯示，序貫治療組ORR為40%，顯著高于交替治療組20%；使患者腫瘤縮小的最佳劑量為尼魯姆1 mg/kg、易普利單抗3 mg/kg。

另有研究顯示，無論是初治患者還是易普利單抗治療失敗的患者，聯合給予尼魯姆與抗NY-ESO-1多肽疫苗后，其應答率均為25%，中位持續應答期未達到，任何劑量下的耐受性與安全性均良好［19-20］。

2.1.3其它尼魯姆的活性作用不受BRAF突變狀態的影響。一份綜合4項尼魯姆臨床試驗數據的回顧性分析［21］納入440例患者，其中BRAF野生型334例，BRAF突變型106例。野生型與突變型患者的ORR分別為34.6%、29.7%；中位持續應答期分別為14.8個月和11.2個月。

尼魯姆的療效與腫瘤表面PD-L1的表達狀態顯著相關。一項研究數據顯示［22］，PD-L1陽性患者的應答率高于PD-L1陰性患者，它們的中位PFS分別為9.1個月和1.9個月。但當尼魯姆與易普利單抗聯合應用時，PD-L1陽性與陰性患者的應答率并無統計學意義。

2.2派若拉姆

派若拉姆是一種全人源性IgG4型PD-1單克隆抗體。對于晚期黑素瘤患者，派若拉姆治療的1年總生存率（overall survival，OS）可達69%，較達卡巴嗪約高42%，較易普利單抗高23%。另外，與經易普利單抗治療失敗的晚期黑素瘤患者相比，派若拉姆對初治型患者的應答療效更強。然而，對于經易普利單抗治療失敗的患者，派若拉姆仍可發揮臨床療效［23］。

值得關注的是，一項大型Ⅲ期臨床研究比較派若拉姆與易普利單抗的療效［24］，研究者將834例晚期黑素瘤患者隨機分配成3組，分別接受派若拉姆10 mg/kg，每2周1次；派若拉姆10 mg/kg，每3周1次；易普利單抗3 mg/kg，每3周1次的治療。結果顯示：ORR分別為33.7%、32.9%、11.9%；6個月PFS分別為47.3%、46.4%、26.5%；12個月OS分別為74.1%、68.4%、58.2%。以上數據充分表明，派若拉姆組療效均顯著優于易普利單抗組；不同治療頻次的派若拉姆組間療效無明顯差異。治療相關SAE發生率分別為13.3%、10.1%、19.9%，提示派若拉姆臨床安全性更好。另外，派若拉姆治療后SAE的發生率及嚴重程度均不受劑量影響。

與尼魯姆類似，派若拉姆的臨床活性并不受BRAF突變狀態的影響。并且在BRAF突變型患者中，既往接受過BRAF抑制劑治療并不影響患者對派若拉姆的應答率及SAE發生率［25］。

2.3其它PD-1單抗

pidilizumab（CT-011）是一種人源化PD-1單抗1 型IgG，一項Ⅱ期臨床試驗納入103例Ⅳ期黑色素瘤患者［26］，對于既往經易普利單抗治療的患者（IPI-T）和未經易普利單抗治療的患者（IPI-N），ORR分別為10.0%和5.9%；中位PFS分別為2.8個月和1.9個月；1年生存率分別為80.0%和64.5%，而其SAE發生率僅4.0%。雖然pidilizumab的治療應答率低于尼魯姆和派若拉姆，但是與它們相反，pidilizumab對于曾接受大劑量易普利單抗治療的晚期黑素瘤患者而言，具有更好的療效及不良反應控制優勢，其療效與不良反應均與劑量無關。

3　PD-L1單抗治療黑素瘤進展

3.1MPDL3280A（RG7446）

MPDL3280A是全人源性PD-L1單抗1型IgG。一項臨床試驗中，研究者應用MPDL3280A治療包括黑素瘤在內的多種惡性腫瘤，其中38例黑素瘤患者的ORR為29%，眼黑素瘤患者未發生應答；患者24周PFS為43%［27］。盡管MPDL3280A的應答率低于PD-1單抗，但其安全性更好，不良反應發生率約9%，較PD-1單抗低4%；未報告4/5級嚴重不良反應。

另有研究顯示，對于晚期黑素瘤患者，聯合應用MPDL3280A與BRAF抑制劑威羅非尼將以更小的不良反應和更強的療效成為更具潛力的療法［28］。

3.2BMS-936559（MDX1105）

BMS-936559是一種高親和力的PD-L1單抗。一項臨床試驗納入包括黑素瘤在內的207例癌癥晚期患者，在一個療程的“標準療法”（包括傳統化療、免疫療法、生物治療）之后，靜脈給予BMS-936559，16個療程后或出現無法耐受的不良反應時終止。結果顯示，52例黑素瘤患者中的9例完全緩解或部分緩解，ORR為17%，12%～41%的患者維持長達24周的緩解期［29］。結果證實與BMS-936559聯合治療比傳統治療更為有效。

但是，與其它PD-L1靶向藥物相比，BMS-936559的輸液相關反應（總發生率為10%，SAE發生率≤1%）和關節痛（總發生率為7%，SAE發生率為0）的發生率更高［30］。

3.3MEDI4736（durvalumab）

目前，MEDI4736（durvalumab）仍處于Ⅰ期臨床試驗階段。受限于該藥劑量依賴性的藥代動力學特征，在可接受的安全范圍內，尚沒有其最大耐受劑量（正在評估當中的劑量為10 mg/kg，每2周1次）和臨床活性的證據。另外，正在進行中的試驗還包括ME?DI4736與威羅非尼、曲美替尼聯用或僅與曲美替尼聯用的治療方案［31］。

3.4其他PD-L1單抗

其他仍處于Ⅰ期臨床試驗階段的PD-L1單抗有：AMP-224（NCT01352884）和MSB0010718c（avelumab）。研究者在一項劑量遞增試驗中發現，MSB0010718c最大耐受劑量可達20 mg/kg，每2周1次［33］。MSB0010718c已在早期臨床試驗中顯示出臨床活性。

4　回顧及展望

過去近20年的時間里，黑素瘤臨床治療方面的研究曾一度陷入僵局。傳統療法應答率低、不良反應嚴重、應答期相對較短，對晚期轉移性黑素瘤患者的療效十分局限。盡管新型免疫療法CTLA-4單抗-易普利單抗的出現打破了這種僵局，延長了黑素瘤患者的生存期，但其嚴重的不良反應制約著臨床療效。對于晚期黑素瘤患者，尼魯姆和派若拉姆的單藥療效及安全性均顯著優于傳統化療、易普利單抗等既往療法。并且對經易普利單抗等藥物治療失敗的患者而言，尼魯姆和派若拉姆仍可發揮臨床療效。值得一提的是，盡管尼魯姆和派若拉姆對初治患者的療效優于對經易普利單抗治療失敗的患者，但pidilizumab恰好與之相反，對曾接受大劑量易普利單抗治療的晚期黑素瘤患者具有更好的療效及不良反應控制優勢。

PD-1單抗藥物不僅單藥療效顯著，在與其它藥物聯用時，如尼魯姆與易普利單抗聯用，與各自單藥應用相比，顯著提高晚期黑素瘤患者的ORR、PFS、OS。然而，聯合用藥時SAE發生率也相應增加。因此，PD-1/PD-L1單抗藥物仍面臨一些問題亟待解決，如聯合用藥時，如何在不影響療效的基礎上更好地控制不良反應的發生。另一方面，研究發現腫瘤表面PD-L1的表達狀態會影響尼魯姆的療效，那么PD-L1是否可作為潛在的生物標記以預測患者發生藥物應答及不良反應，相信隨著研究的進一步深入，PD-1/PD-L1單抗藥物將更加成熟地應用于黑素瘤患者，給患者帶來更多的福音。

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（2016-04-11收稿）

（2016-05-27修回）

（編輯：楊紅欣校對：武斌）

Application of the PD-1 antibody in melanoma therapy

Yanhong ZHAO，Pu SONG，Tianwen GAO
Correspondence to:Tianwen GAO；e-mail:gaotw@fmmu.edu.cn
Department of Dermatology，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University of PLA，Xi'an 710032，China

A melanoma is a highly malignant tumor that originates from melanocytes in the skin，mucosa，or tunica pigmentosa.The incidence and mortality rate of cutaneous melanoma are increasing annually.However，the efficacy of traditional therapy is extremely limited because of its low sensitivity and high toxicity.The application of the anti-CTLA-4 antibody and the BRAF inhibitor dramatically improves the overall survival of patients with advanced melanoma.However，their limited benefit ratio and high drug resistance curtail the use of anti-CTLA-4.Since the US Food and Drug Administration approved the use of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies for advanced melanoma in 2014，a significant survival benefit has been observed in patients with advanced melanoma.This review aims to highlight the applications of the anti-PD-1 antibody（pembrolizumab，nivolumab，and pidilizumab）and the anti-PD-L1 antibody（MPDL3280A，BMS-936559，and MEDI4736）in the clinical treatment of melanoma by succinctly summarizing the results of recent reports.

melanoma，programmed cell death 1，programmed death ligand 1，antibody

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.413

第四軍醫大學西京皮膚醫院（西安市710032）

高天文gaotw@fmmu.edu.cn

當腫瘤細胞表面的PD-L1與腫瘤浸潤性淋巴細胞表面的PD-1結合后，會耗竭抗原特異性T細胞，介導腫瘤發生免疫逃逸［7］。抗PD-1/PD-Ls抗體可通過阻斷二者結合而阻止免疫負性調節信號的傳遞，促進腫瘤浸潤性T淋巴細胞產生，恢復T細胞功能，從而增強抗腫瘤效能［8］。基于該理論的PD-1/PD-L1單抗藥物研究正在展開。繼尼魯姆之后，另一個PD-1單抗藥物-派若拉姆（MK-3475，lambrolizumab，key?truda，pembrolizumab）也獲FDA批準用于治療進展期、難治性黑素瘤患者［9］。本文將對PD-1/PD-L1單抗藥物在黑素瘤治療領域的最新進展進行綜述。

趙艷紅專業方向為皮膚病學與性病學。E-mail：1044534182@qq.com