阿托伐他汀鈣中間體合成研究

劉艷玲　喬向勇

摘 要：本文以2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺和（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸特戊酯通過Paal–Knorr反應合成出了阿托伐他汀鈣中間體縮合物，分析得出了合成阿托伐他汀鈣縮合物的最佳反應時間為28h，且收率高達85%。這對阿托伐他汀鈣工業化生產具有重要意義。

關鍵詞：阿托伐他汀鈣；Paal–Knorr反應；中間體；合成

Abstract：The Intermediate of Atorvastatin Calcium was synthesized from 2-（2-（4-fluorophenyl）-2-oxo-1-phenylethyl）-4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamide and 1-（（4R，6R）-6-（2-aminoethyl）-2，2-dimethyl-1，3-dioxan-4-yl）-3-（neopentyloxy）

propan-2-one by Paal-Knorr reaction with yield of about 85%. Also， the best reaction condition is made certain： if the resulting mixtureis heated under reflux for 28h. The present method is advantageous for the large-scale synthesis.

Key words：Atorvastatin Calcium， Paal-Knorr reaction， Intermediate， Synthesis

7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯胺基甲酰基）-5-（2-丙基）吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸鈣（阿托伐他汀鈣）可治療其總膽固醇升高，低密度脂蛋白膽固醇升高，載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。因此，對于該藥中間體的合成具有極其重要的意義。其中較重要中間體：（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸酯，對于不同的酯在Paal–Knorr反應中收率有很大的影響（表1），并且有些成本過高或操作較難而不適于工業化生產。本文選擇了一種新型酯，并以較佳催化效果的特戊酸為反應催化劑[1]，其收率較高、成本較低且操作簡單，而適于工業化生產。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

美國惠普Agilent公司HP1100型高效液相色譜儀。

化合物1：2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺（天方藥業有限公司，99.5%，批號：110903）；化合物2：（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸特戊酯（天方藥業有限公司，99.68%，批號：110909），液相所用試劑為光譜純，其余試劑均為分析純。

1.2 檢測方法

液相色譜條件：（1）色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱；（2）流動相：甲醇-0.05mol/L枸櫞酸（90：10）；（3）柱溫：室溫；（4）流速：1.0ml/min；（5）檢測波長：245nm.（6）進樣量：20μL。理論塔板數在2000以上。

1.3 路線考察

在配有溫度計、機械攪拌和冷凝管的四口瓶中加入280g正庚烷、90g四氫呋喃和7.15g特戊酸，攪拌條件下加入32.5g化合物1和26.6g化合物2，加熱至回流進行回流脫水。每隔2h取樣檢測分析。結果見表1和圖2。數據顯示該方法可行。

1.4 工藝驗證

在20升反應釜中，加入5.25kg正庚烷，1.69kg四氫呋喃和134g特戊酸，開啟攪拌，加入612g化合物1和500g化合物2，加熱至回流進行回流脫水，液相中控（圖3），28小時后停止反應，降溫至60℃左右時，加入1.9kg甲苯攪拌10分鐘，再加入4.7kg甲苯攪拌10分鐘，反應液依次用9.1kg 0.5M氫氧化鈉水溶液、9.1kg 0.5M鹽酸水溶液和9.1kg飽和食鹽水水洗，有機相過濾并減壓濃縮至干，用1.19kg無水乙醇和0.98kg正己烷重結晶，得淺黃色固體，抽濾，用1.05kg正己烷打漿過濾得白色固體，60℃鼓風干燥至恒重，得666g產品（收率85%，HPLC：99.52%）。

2 結果與討論

路線考察中，能明顯看出：隨反應時間的延長產品含量不斷升高，反應28h后，含量變化較穩定。這表明最佳反應時間為28h，且產品不會隨著反應時間的延長而變壞。在工藝驗證中，所有的現象和收率都能與方法學考察吻合，說明該工藝穩定而適合于工業化生產。

3 結論

本文對阿托伐他汀鈣重要中間體設計了一條新的合成路線，通過路線考察與工藝驗證，結果顯示：該工藝的最佳反應時間為28h，收率穩定（85%），且反應28h后，再延長反應時間對反應基本無影響。因此該工藝適合于工業化生產。這對阿托伐他汀鈣的生產具有重大意義。

參考文獻

[1] 王正林，應俊，林圣超，等. 阿托伐他汀鈣的合成研究進展[J] 中國現代應用藥學， 201128（5）：423-428.

[2] Xiaofei Chen， Fangjun Xiong， Wenxue Chen，et al. Asymmetric synthesis of the HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin calcium： An organocatalytic anhydride desymmetrization and cyanide-free side chain elongation approach[J] Journal of Organic Chemistry， 2014，78（6）：2723-2728.

[3] Lange De Ben， Elsenberg Henricus Leonardus Marie. SALTS OF 7-AMINO-3，5-DIHYDROXYHEPTANOIC ACID ESTERS：WO， 2012/32035 A1[P].2012-03-15.

[4] Ben De Lang， Henricus Leonardus Marie Elsenberg，Henricus Wilhelmus Leonardus Marie Vaessen. ESTERS OF HEXANOIC ACIDS AS INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF ATORVASTATIN：United States， US2013/0178636 A1[P].2013-07-11.

[5] Kelvin L. Baumann， Donald E. Butler，Carl F. Deering，et al. The convergent synthesis of CI-981， an optically active， highly potent， tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductase[J] Tetrahedron Letters， 1992，33（17）：2283-2284.