保留乳頭乳暈復合體的乳腺癌切除術中放療的地位探討

俞曉立，郭小毛復旦大學附屬腫瘤醫院放射治療中心，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海　200032

?

保留乳頭乳暈復合體的乳腺癌切除術中放療的地位探討

俞曉立，郭小毛
復旦大學附屬腫瘤醫院放射治療中心，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032

俞曉立，醫學博士，副主任醫師，碩士生導師。1998年畢業于上海醫科大學（現復旦大學上海醫學院）臨床醫學系，獲學士學位，2015年畢業于復旦大學上海醫學院，獲博士學位。2002—2004年在美國Duke大學醫學中心從事放療相關研究工作，2012年4月—2012年8月在意大利國家粒子治療中心進修質子重離子放療技術。2011經資格考試及相關資格認證獲得歐洲放療學會（ESTRO）的訪問學者，成為該學會在中國地區唯一的首批訪問學者資格獲得者。主要研究方向為乳腺癌及軟組織腫瘤的臨床及轉化性研究。主要學術職務：上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會委員，上海市醫學會腫瘤放射治療專科分會青年委員，中國抗癌協會肉瘤專業委員會青年委員會青年委員，上海市抗癌協會肉瘤專業委員會委員，以項目負責人身份主持國家自然科學基金青年項目研究1項，共發表論文36篇，其中以第一作者及通信作者發表SCI論文11篇，在中文核心期刊發表論文3篇。

［摘要］在乳腺癌切除術的術式選擇中，保留乳頭乳暈復合體（nipple-areola complex，NAC）的乳房切除術（nipple-areola complex-sparing mastectomy，NSM）保留了皮膚和NAC，從而有利于后期的重建。目前在NSM治療中，有幾個關鍵問題尚未達成統一共識，包括NSM術中或術后是否加用或聯合局部放療，最終指向保留NAC后的腫瘤復發的安全性即術后局部復發率問題。有研究報道，不管是術后放療還是術中放療，聯合NSM都能降低局部復發率，然而，對比聯合放療的研究和未放療的研究，顯示NSM后局部復發率相似，因此從整個NSM的治療原則出發，患者的選擇和手術質控是整個治療的關鍵，對于不同復發風險的患者需要采取不同的聯合放療的方案。

［關鍵詞］乳腺癌；保留乳頭乳暈復合體的乳房切除術；放射治療

在乳腺癌切除術的術式不斷演進的百年間，可以清楚地發現乳腺癌治療從注重腫瘤切除到關心病患心理及后期生活質量的轉變。對于腫瘤相對局限的早期患者，從前期外科先驅者們追求以腫瘤完全切除為目的的擴大根治術，到20世紀70年代開始的局部腫瘤切除后全乳及原瘤床的輔助放療，再到現階段的治療方式，經過多年的探索，保留乳腺的治療方案已被證實療效和安全性等同于改良根治術，但是在30%～40%的腫瘤復發風險相對高或有家族性遺傳性乳腺癌傾向如BRCA1/2基因突變的病患群體中，改良根治手術仍然是標準的手術治療術式［1］。雖然改良根治術保留了胸肌，使病患的長期生活質量如肺功能等較傳統根治手術有所改善，但外觀上的缺失可能殃及病患長期的心理健康。1991年Toth等［2］率先報道了改良根治術-保留皮膚的乳腺切除術（skin-sparing mastectomy，SSM）為后期的乳腺重建儲備了足夠的皮膚組織從而使后期的重建成為可能，而對于SSM手術的腫瘤復發風險，多項研究已顯示，SSM的后續局部復發率與改良根治手術相似［3-5］。保留乳頭乳暈復合體（nipple-areola complex，NAC）的乳房切除術（nipple-areola complex-sparing mastectomy，NSM）是對于SSM的進一步改良，是基于SSM術后約80%的患者重建NAC出現的的各種不被接受的并發癥形成的；NSM術后患者的良好評價和滿意度均有積極報道［6-7］。目前，在NSM治療中，有幾個關鍵問題尚未達成統一共識，如患者適應證的選擇，NSM術中或術后是否加用或聯合局部放療，NSM術式本身是否有進一步改進空間等，而這些問題最終指向的是保留NAC后的腫瘤復發的安全性即術后局部復發率問題。本文就放療在NSM中的可能地位進行探討。

1　放療在NSM中的研究實踐

NSM術式腫瘤安全性的基礎為NAC無隱匿性的腫瘤累及，然而，既往文獻中所報道的NAC腫瘤的累及率為0%～58%，腫瘤累及率的差異與原發腫瘤大小、部位及腋淋巴結是否陽性等相關［8］。對于NSM病例選擇的不肯定和對病患NAC是否腫瘤累及的不確定使學者們開始探討NSM是否可以在術中和術后聯合放療。

1.1外照射研究

外照射在NSM手術后的應用并不常見，文獻報道的結合外照射的病例數較少，其中瑞典Karolinska研究所的Benediktsson等［9］于1988年—1994年前瞻性地入組了216例患者并行NSM手術治療，其中73.6%為多發病灶，64.8%為T1病灶，33.8%為T2病灶，40%的患者淋巴結呈陽性。

經過中位隨訪時間13年后，研究結果顯示，10年的總生存率達80.5%，中位局部復發時間為2.9年，其中局部復發時間小于3年的早期復發患者的OS明顯低于復發時間大于3年的晚期復發患者。該研究中有47例患者接受了術后輔助放療。接受放療的患者中局部復發率為8.5%，而未接受放療的患者局部復發率高達28.4%。該研究結果顯示，局部放療能降低局部復發率。

該研究對美容結果的討論有限，所有病患均接受假體重建，作者指出在年齡相對大的患者中雙側乳腺的對稱性比年輕患者好。

1.2術中電子線放療（Eliot）

在NSM與放療的結合中，除了傳統的外照射，意大利歐洲腫瘤研究所（Istituto Europeo di Oncologia，IEO）報道了針對NSM的特殊術中放療技術，這個研究也是迄今為止報道病例數最多的NSM。

1.2.1手術放療技術

該研究自2002年起入組病例，接受NSM的指征為無乳頭回縮及溢血，冰凍病理提示NAC下無腫瘤累及，腫瘤距離乳頭3cm以上，腋下淋巴結陰性。采用的手術方式為皮下腺體切除的乳腺切除手術，保留3～5mm皮膚厚度及皮下血管，同時單獨取乳頭后方組織進行冰凍病理檢查。如冰凍病理結果為陽性，則切除NAC；如冰凍病理結果為陰性，則開始電子線術中放療（electron intraoperative treatment，ELIOT）的步驟。具體放療的靶區為NAC及外擴1cm范圍為計劃放療靶區，放療劑量為單次電子線16Gy。基于Yarnold等［10］的START-pilot研究結果，乳腺癌復發的放射生物學參數α/β值為4，因此，單次16Gy劑量的治療效果相當于常規放療每次2Gy、總劑量為40～45Gy的療效，該劑量也是乳腺癌術后輔助放療的標準劑量。

1.2.2腫瘤控制效果

2012年，有研究者報道了中位隨訪期為50個月的局部控制率等療效［11］，在772例浸潤性腫瘤患者中，乳腺內復發為3.6%，NAC復發率為0.8%；在162例原位腫瘤患者中，乳腺其他部位復發率為4.9%，NAC復發率為2.9%。總共934例患者中有861例接受放療，其中只有1.3%的患者出現NAC部位的復發。對復發高危因素的分析，研究認為，在浸潤性腫瘤患者中的高危因素是腫瘤分級及HER-2狀態，但對于NAC復發高危因素則是EIC及雌激素受體狀態等。

1.2.3美容效果和并發癥

75%～85%的患者對術后的美容效果評價為“好”或“滿意”。該研究中感染和壞死的發生率為2%～10%，IEO中心分析了另外1001例接受NSM及術中放療患者NAC的壞死率［12］，NAC全部壞死率為3.5%（35例），部分壞死率為5.5%（55例），最終NAC因并發癥而切除的患者為50例（5.5%）。

2　對于NSM聯合放療臨床研究的再思考

以上兩項臨床研究是在NSM中為數不多的前瞻性探索研究，尤其是IEO的研究設計可圈可點，并且兩項研究結果都提示了不管是術后放療（瑞典研究）還是術中放療（意大利研究），聯合NSM都能降低局部復發率。值得關注的是，瑞典研究中術后患者入組放療的指征并不很明確，因此評價該研究中放療是否能降低局部復發率仍需謹慎，反而在對整組患者的局部復發部位的分析結果顯示，77%的患者的復發部位為同側象限，此結果也提示了加強原病灶瘤床區局部治療的必要性。

對于IEO系列研究的解讀就更需謹慎。Petit等［12］在隨訪26個月時對部分NAC術后石蠟陽性或切緣較近的患者進行了分析，統計發現有79例患者NAC冰凍病理陰性，而后期石蠟標本陽性，另外有81例患者術中切緣近，需2次手術切除才達到陰性，總共160例患者在接受手術及放療隨訪26個月后，無一例出現局部復發。雖然此結果支持了術中放療可能會殺滅手術中殘留的亞臨床病灶的可能，但整個NSM聯合術中放療的系列研究中的患者是高度選擇的，以臨床復發低?；颊邽橹?。在IEO同一研究中心的針對保乳術后患者瘤床區術中電子線加量的前瞻性臨床研究中，術中放療組局部復發率并不理想［13］。自2001年起IEO進行保乳術后同期術中電子線放療的研究，共入組1305例患者，腫瘤大小均小于2.5cm，保乳術后隨機分為術中電子線單次21Gy放療及術后全乳放療及后期瘤床加量至60Gy，其中T1期患者占84%，ALN陰性患者占73%，90%的患者ER為陽性。中位隨訪期5.8年后，在原瘤床區域發生復發的概率，術中放療組（2.4%）顯著大于術后全乳聯合瘤床放療組（0.4%）。對比此研究和NSM術中放療的研究不難發現，首先，患者入組標準是有差異的；其次，術中放療技術在目前是非主流的?？傊?，即使在保乳治療中，ELIOT的復發率也比常規放療高，而用ELIOT取代整個胸壁的照射及區域淋巴結的照射，也是值得商榷的。

3　NSM治療聯合放療與不放療的療效對比

放療能否降低NSM局部復發率還需對比其他未聯合放療的NSM研究，表1綜述了不同NSM的研究的患者入組標準及局部復發情況。對比不同的研究可以發現，多數研究對入組腫瘤的大小要求在3cm以下，腫瘤距乳頭距離至少1cm。Monhoz等［19］的研究要求腫瘤距乳頭至少5cm，另外需要排除其他可能的NAC侵犯及皮膚侵犯的高危因素，如無溢血/乳頭回縮、非炎性乳癌等。類似標準的患者入組標準都是為了確保NSM手術后局部復發的安全性，同時涉及放療的研究對比于未放療的研究，局部復發率相似，在這些背景的存在下，局部放療在NSM中還有多大存在的價值，值得探討。

4　未來放療與NSM整合的可能方式

從NSM的治療原則出發，患者的選擇和手術質控是整個治療的關鍵。從本質上分析NSM術式，其實是為了后期重建而改良的乳腺全切除術，探討放療在NSM中的地位還需回歸到乳腺癌切除術后輔助放療的目的層面。

丹麥研究和加拿大溫哥華研究在20世紀末已確立了在復發高危的乳腺癌患者中給予局部胸壁及區域淋巴結放療后不僅能降低近2/3局部復發率，還能提高約10%的總生存率［21-23］。因此在復發高危患者如淋巴結轉移數目較多及原發腫瘤病灶較大的患者中，根治術后推薦局部胸壁及區域淋巴結放療。在這個前提下，將表1中放療和不放療的研究結果進行對比，如果NSM挑選的患者腫瘤足夠小，距離乳頭足夠遠，術中冰凍乳頭下方組織無腫瘤累及，術中前哨淋巴結為陰性，復發低危的患者可能不需要術中放療及術后放療的參與；如果是復發高危的患者接受了NSM，如腋下淋巴結陽性數目大于等于4枚，腫塊大于5cm，則需要在術后行局部胸壁、NAC及區域淋巴結的輔助放療；在復發風險中危的患者中是否要聯合放療，以何種放療方式介入，放療的劑量確定等則需要更多的臨床研究和數據來說明，有待后期更多的臨床實踐和探討。

5　總結

NSM手術是改良根治術后的一種改進，基于既往的臨床研究，高危復發患者如淋巴結轉移數大于等于4枚，或者腫塊大于5cm的患者需要接受術后輔助放療。中危復發的患者（淋巴結1～3枚轉移）是否接受放療需要考慮復發風險以及放療對美容效果等的影響。

NAC的術中電子線放療常規應用于接受NSM手術的患者存在爭議，特別是患者腫瘤足夠小，距離乳頭足夠遠，術中冰凍顯示乳頭下方組織無腫瘤累及，術中前哨淋巴結陰性的患者。但是對于乳頭乳暈后方切緣假陰性或者近切緣的患者應該考慮給予局部放療。單純應用ELIOT技術在NSM手術后淋巴結有轉移的患者中的價值還需要更長時間的隨訪或者前瞻性研究的支持。

表1　不同NSM的研究的患者入組標準及局部復發情況Fig.1　The enrolled standard of patients in different NSM studies and their local recurrence

［參考文獻］

［1］FISHER B， ANDERSON S， BRYANT J， et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy，lumpectomy， and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer ［J］. N Engl J Med， 2002， 347（16）：1233-1241.

［2］TOTH B A， LAPPERT P. Modified skin incisions for mastectomy： the need for plastic surgical input in preoperative planning ［J］. Plast Reconstr Surg， 1991， 87（6）： 1048-1053.

［3］KROLL S S， KHOO A， SINGLETARY S E， et al. Localrecurrence risk after skin-sparing and conventional mastectomy： a 6-year follow-up ［J］. Plast Reconstr Surg，1999， 104（2）： 421-425.

［4］MEDINA-FRANCO H， VASCONEZ L O， FIX R J， et al. Factors associated with local recurrence after skin-sparing mastectomy and immediate breast reconstruction for invasive breast cancer ［J］. Ann Surg， 2002， 235（6）： 814-819.

［5］SPIEGEL A J， BUTLER C E. Recurrence following treatment of ductal carcinoma in situ with skin-sparing mastectomy and immediate breast reconstruction ［J］. Plast Reconstr Surg，2003， 111（2）： 706-711.

［6］DIDIER F， RADICE D， GANDINI S， et al. Does nipple preservation in mastectomy improve satisfaction with cosmetic results， psychological adjustment， body image and sexuality？［J］. Breast Cancer Res Treat， 2009， 118（3）： 623-633.

［7］DJOHAN R， GAGE E， GATHERWRIGHT J， et al. Patient satisfaction following nipple-sparing mastectomy and immediate breast reconstruction： an 8-year outcome study ［J］. Plast Reconstr Surg， 2010， 125（3）： 818-829.

［8］CHUANG A P， SACCHINI V. Nipple sparing mastectomy：where are we now？ ［J］. Surg Oncol， 2008， 17（4）： 261-266.

［9］BENEDIKTSSON K P， PERBECK L. Survival in breast cancer after nipple-sparing subcutaneous mastectomy and immediate reconstruction with implants： a prospective trial with 13 years median follow-up in 216 patients ［J］. Eur J Surg Oncol，2008， 34（2）： 143-148.

［10］YARNOLD J， ASHTON A， BLISS J， et al. Fractionation sensitivity and dose response of late adverse effects in the breast after radiotherapy for early breast cancer： long-term results of a randomised trial ［J］. Radiother Oncol， 2005，75（1）： 9-17.

［11］PETIT J Y， VERONESI U， ORECCHIA R， et al. Risk factors associated with recurrence after nipple-sparing mastectomy for invasive and intraepithelial neoplasia ［J］. Ann Oncol，2012， 23（8）： 2053-2058.

［12］PETIT J Y， VERONESI U， ORECCHIA R， et al. Nipple sparing mastectomy with nipple areola intraoperative radiotherapy： one thousand and one cases of a five years experience at the European Institute of Oncology of Milan （EIO） ［J］. Breast Cancer Res Treat， 2009， 117（2）： 333-338.

［13］VERONESI U， ORECCHIA R， MAISONNEUVE P， et al. Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer （ELIOT）： a randomised controlled equivalence trial ［J］. Lancet Oncol， 2013， 14（13）： 1269-1277.

［14］GERBER B， KRAUSE A， DIETERICH M， et al. The oncological safety of skin sparing mastectomy with conservation of the nipple-areola complex and autologous reconstruction： an extended follow-up study［J］. Ann Surg，2009， 249（3）： 461-468.

［15］SACCHINI V， PINOTTI J A， BARROS A C， et al. Nipplesparing mastectomy for breast cancer and risk reduction：oncologic or technical problem？ ［J］. J Am Coll Surg， 2006，203（5）： 704-714.

［16］BONETI C， YUEN J， SANTIAGO C， et al. Oncologic safety of nipple skin-sparing or total skin-sparing mastectomies with immediate reconstruction ［J］. J Am Coll Surg， 2011，212（4）： 686-693.

［17］CROWE J P， PATRICK R J， YETMAN R J， et al. Nipplesparing mastectomy update： one hundred forty-nine procedures and clinical outcomes ［J］. Arch Surg， 2008，143（11）： 1106-1110.

［18］WIJAYANAYAGAM A， KUMAR A S， FOSTER R D， et al. Optimizing the total skin-sparing mastectomy ［J］. Arch Surg， 2008， 143（1）： 38-45.

［19］MUNHOZ A M， MONTAG E， GEMPERLI R. Oncoplastic breast surgery： indications， techniques and perspectives ［J］. Gland Surg， 2013， 2（3）： 143-157.

［20］PORUK K E， YING J， CHIDESTER J R， et al. Breast cancer recurrence after nipple-sparing mastectomy： one institution’s experience ［J］. Am J Surg， 2015， 209（1）： 212-217.

［21］OVERGAARD M， JENSEN M B， OVERGAARD J， et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen： Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial ［J］. Lancet， 1999， 353（9165）： 1641-1648.

［22］OVERGAARD M， HANSEN P S， OVERGAARD J， et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial ［J］. N Engl J Med， 1997， 337（14）： 949-955.

［23］RAGAZ J， OLIVOTTO I A， SPINELLI J J， et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy： 20-year results of the British Columbia randomized trial ［J］. J Natl Cancer Inst，2005， 97（2）：116-126.

DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.05.004

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）05-0378-05

收稿日期：（2015-01-02 ）

通信作者：俞曉立E-mail：stephanieyxl@hotmail.com

The role of radiotherapy in nipple-areola complex-sparing mastectomy for patients with breast cancer

YU Xiaoli， GUO Xiaomao
（Department of Radiation Oncology， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）Correspondence to： YU Xiaoli E-mail： stephanieyxl@hotmail.com

［Abstract］The technique of nipple-areola complex （NAC）-sparing mastectomy （NSM） facilitates the breast reconstruction due to preserving the skin and NAC of breast in the treatment of breast cancer. Key issues still remain controversial in NSM， in terms of the role of radiotherapy combined with NSM and sequence of radiotherapy and NSM，which arise from the consideration of the oncology safety. Some investigations addressed that post-NSM external beam irradiation and intra-operative radiotherapy （IORT） combined with NSM could reduce the local recurrence rate. Basedon the appropriate patient selection and good quality of surgery， radiotherapy would be applied in different strategies of combination with NSM according to the risk of local recurrence of the cancer.

［Key words］Breast cancer； Nipple-areola complex-sparing mastectomy； Radiotherapy