小腦扁桃體下疝畸形合并垂體前葉激素缺乏三例臨床特征分析

王英南，陳 康，楊國慶，竇京濤，杜 錦，谷偉軍，臧 麗，金 楠，巴建明，呂朝暉，母義明

?

·臨床診療提示 ·

小腦扁桃體下疝畸形合并垂體前葉激素缺乏三例臨床特征分析

王英南，陳 康，楊國慶，竇京濤，杜 錦，谷偉軍，臧 麗，金 楠，巴建明，呂朝暉，母義明

目的通過對小腦扁桃體下疝畸形(Chiari畸形)合并垂體前葉激素缺乏患者臨床特征進行分析，加強對本病的認識。方法分析2010年9月—2014年6月中國人民解放軍總醫院內分泌科住院的3例Chiari畸形合并垂體前葉激素缺乏患者一般資料、臨床表現、實驗室檢查結果和影像學檢查結果。結果3例患者外生殖器陰毛稀疏或無，陰莖短小；患者1、3身材矮小，3例患者骨齡均落后2～3年、心功能未見異常。內分泌功能檢查顯示，患者1生長激素(GH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)均缺乏，患者2垂體前葉激素LH、FSH缺乏，患者3垂體前葉激素GH缺乏。MRI顯示3例患者均表現為小腦扁桃體下疝畸形，患者1、3伴脊髓空洞癥；患者1垂體前葉高度降低，垂體后葉正常短T1信號影未顯示，垂體柄未顯示；患者2垂體略變窄，高度約4 mm，左翼見稍長T1信號影，增強掃描后呈相對稍低T1信號影；患者3 T1信號影未見明顯異常。結論Chiari畸形患者臨床表現多樣，可以合并垂體前葉激素缺乏，MRI檢查可伴脊髓空洞癥或T1信號影異常。

Arnold-Chiari畸形；垂體功能減退癥；疾病特征

王英南，陳康，楊國慶，等.小腦扁桃體下疝畸形合并垂體前葉激素缺乏三例臨床特征分析[J].中國全科醫學，2016，19(21)：2577-2580.[www.chinagp.net]

WANG Y N，CHEN K,YANG G Q,et al.Clinical features of three cases of tonsillar hernia malformation combined with anterior pituitary hormone deficiencies[J].Chinese General Practice，2016，19(21)：2577-2580.

小腦扁桃體下疝畸形(Chiari畸形)的診斷需依據MRI檢查，表現為小腦扁桃體向下疝入枕骨大孔，也可同時伴有其他畸形。有文獻報道，Chiari畸形與腺垂體功能減退存在一定關系，Chiari畸形可以合并多種先天性畸形，垂體發育不良導致的垂體前葉激素缺乏只是這些畸形中的一種，因此Chiari畸形的患者可合并垂體前葉激素缺乏的表現[1]。現對本院近年收治的3例Chiari畸形合并垂體前葉激素缺乏患者的臨床表現、激素水平及影像學檢查結果進行回顧性分析，以提高臨床醫師對本病的認識。

1　資料與方法

1.1臨床資料回顧性收集2010年9月—2014年6月中國人民解放軍總醫院內分泌科住院的3例Chiari畸形患者，其中患者1以生長發育遲緩為主訴，患者 2以性不發育為主訴，患者3以生長遲緩為主訴。

1.2方法

1.2.1收集一般資料、臨床表現及實驗室檢查結果收集患者一般資料(包括性別、年齡、身高、體質量、外生殖器情況、性腺發育情況)、臨床表現〔是否身材矮小(身高低于同年齡、同性別平均身高的2個標準差)、面容、骨齡(BA)、心功能等〕、實驗室檢查結果〔包括生長激素(GH)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、皮質醇(Cor)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、總甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、總三碘甲狀原氨酸(T3)、促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)〕。

1.2.2內分泌功能檢查結果(1)GH分泌功能：測定GH、IGF-1水平，患者均行胰島素低血糖興奮試驗(將生物合成人胰島素0.1 U/kg加入2 ml 0.9%氯化鈉溶液中稀釋后空腹靜脈注射，注射前及注射后30、60、90、120 min抽取靜脈血測定血糖、GH水平，當血糖<2.5 mmol/L時有出汗、心悸等低血糖反應)和吡啶斯的明興奮試驗(患者口服溴吡斯的明片2 mg/kg，分別于口服前及口服后60、90、120 min抽取靜脈血測GH水平)，兩次興奮試驗后GH峰值<5.00 μg/L判斷為GH缺乏。(2)垂體腎上腺軸功能：測定8：00 Cor、ACTH水平，24 h尿游離Cor， 8：00 Cor<198.7 nmol/L及ACTH<17.6 pmol/L，24 h尿游離Cor<129.7 nmol/L，胰島素低血糖興奮實驗后Cor<550.0 nmol/L為垂體腎上腺儲備功能低下。(3)垂體甲狀腺軸功能：測定TSH、FT4、T4、FT3、T3，以TSH<5.5 mU/L及FT4<10.4 pmol/L提示垂體甲狀腺儲備功能低下。(4)垂體性腺軸功能：測定LH、FSH、E2、T水平,行戈那瑞林興奮試驗，30 s內靜脈滴注戈那瑞林100 μg，于試驗前15 min、試驗即刻、試驗后15、60、120 min時抽取靜脈血測LH、FSH水平，LH<1.5 U/L，與給藥前LH相比，給藥后LH峰值增高<2倍，且FSH<1.4 U/L,E2<50.0 pmol/L,T<14.0 nmol/L,則提示繼發性睪丸功能減退。

1.2.3影像學檢查結果注射釓噴酸葡胺注射液(中國北陸藥業)行垂體MRI檢查；依據左腕關節X線片判斷BA。

2　結果

3例患者一般資料及臨床表現詳見表1、2。3例患者均無多飲、多尿、低比重尿。內分泌功能檢查顯示，患者1垂體前葉激素GH、ACTH、TSH、LH、FSH均缺乏，患者2垂體前葉激素LH、FSH缺乏，患者3垂體前葉激素GH缺乏(見表3)。MRI顯示3例患者均表現為小腦扁桃體下疝畸形，患者1、患者3伴脊髓空洞癥；患者1垂體前葉高度降低，垂體后葉正常短T1信號未顯示，垂體柄未顯示；患者2垂體略變窄，高度約4 mm，左翼見稍長T1信號影，增強掃描后呈相對稍低信號影；患者3 T1信號影未見明顯異常(見圖1)。

表1　患者一般資料

表2　患者臨床表現

注：BA=骨齡

注：A為患者1有小腦扁桃體疝伴脊髓空洞癥，B為患者2有小腦扁桃體疝，C、D為患者3有小腦扁桃體疝伴脊髓空洞癥、腦積水

圖1　患者頭顱MRI檢查

注：參考范圍：生長激素(GH)0.05～5.00 μg/L，胰島素樣生長因子1(IGF-1)681.0 μg/L(男13歲)、625.0 μg/L(男16歲)、539.0 μg/L(男18歲)，皮質醇(Cor)198.7～797.5 nmol/L，促腎上腺皮質激素(ACTH)2.2～17.6 pmol/L，促甲狀腺素(TSH)0.3～5.5 mU/L，游離甲狀腺素(FT4)10.4～4.3 pmol/L，總甲狀腺素(T4)55.3～160.8 nmol/L，游離三碘甲狀原氨酸(FT3)2.7～6.3 pmol/L，總三碘甲狀原氨酸(T3)1.0～2.9 nmol/L，黃體生成素(LH)1.5～9.3 U/L，促卵泡刺激素(FSH)1.4～18.1 U/L，雌二醇(E2)50.0～200.0 pmol/L，睪酮(T)14.0～25.4 nmol/L

3　討論

Chiari畸形為一種先天性疾病，第一個對其進行系統性研究的是奧地利人Hans Chiari，距目前已有100多年的歷史，本病無特征性臨床表現，不易被早期診斷，可伴發脊髓空洞、顱頸部畸形[2]，其主要臨床表現：(1)枕頸區壓迫；(2)脊髓受損；(3)小腦損害；(4)合并腦積水時顱內高壓。此外，也有脊柱側彎、聽力障礙、睡眠呼吸暫停、夏科關節病等特殊臨床表現。對于Chiari畸形合并垂體前葉激素缺乏的病例報道較少，1992年FUJITA等[1]報道了7例Chiari畸形合并垂體前葉激素缺乏的患者,不久后MAGHNIE等[3]也報道了1例妊娠4周時形成的Chiari畸形、脊髓空洞癥及垂體前葉激素缺乏患者。2011年宋素彩等[4]報道了1例Chiari畸形并脊髓空洞癥致腺垂體功能減退的患者。本院報道的3例患者分別表現為GH缺乏、促性腺激素LH、FSH缺乏、合并垂體柄中斷綜合征所致垂體前葉激素缺乏。對于Chiari畸形合并垂體前葉功能減退的患者，可出現相應垂體前葉激素缺乏的臨床表現。因此，診斷有Chiari畸形的患者需注意對垂體前葉功能的評估。

Chiari 畸形的病因及發病機制目前尚無確切結論。有學者認為，神經外胚層的發育異常是Chiari 畸形形成的原因[5-6]，但DAGTEKIN等[7]的研究推測，Chiari 畸形的原發病變為枕骨發育異常，而這種發育異常起源于旁中胚層，而非神經外胚層。1998年，日本醫生回顧性分析了14例脊髓空洞癥患者，這些患者同時合并GH缺乏，提示該病的病變可能是中胚層，表現為中胚層體節枕骨部發育不良[8]。楊俊[9]也提出Chiari 畸形的患者可表現為枕骨發育遲緩，在出生后因后顱窩過度擠壓，使得正常發育的后腦結構疝入到椎管內，隨著顱頸交接的腦脊液循環障礙顱內壓逐漸升高，致使垂體組織缺血壞死和/或移位，進而引起垂體前葉激素缺乏。此外，也有家族性Chiari 畸形的病例報道,并提出Chiari 畸形可能有基因學改變[10]。上述學者的觀點主要包括先天性發育異常及顱內壓改變。垂體柄中斷綜合征的病因可能與圍生期損傷有關，郭清華等[11]報道5例垂體柄中斷綜合征的患者中4例為臀先露，特發性GH缺乏的病因中也提到了圍生期先露異常[12],可能與臀先露的患者顱內壓的改變導致垂體功能受損有關[4]。因此，Chiari 畸形合并垂體前葉激素缺乏在病因上有一定的關聯性，可能與先天性發育異?；蝻B內壓改變有關?；颊?合并腦積水、骨骼畸形，考慮這些因素可能導致其GH缺乏。本文患者2及患者3就診初期并未確診有垂體前葉激素缺乏，但在后期的隨訪觀察中逐漸出現垂體前葉激素水平的不足。因此，對于Chiari 畸形的患者除了要觀察生長發育情況外，還要做好對垂體激素水平的檢測。

Chiari 畸形唯一有效的治療方法為手術治療，術前注意對垂體前葉功能的評估，如觀察患者身高、性發育情況、Cor水平、甲狀腺功能、血糖、電解質。對于有垂體前葉激素缺乏的患者，發現異常及早處理，及早使用激素替代治療，更有利于降低手術風險，利于患者病情的恢復、改善預后；對于無垂體前葉激素缺乏的患者也要長期隨訪觀察。由于Chiari 畸形合并垂體前葉激素缺乏的患者相對較少，表現不一，需影像學及垂體前葉功能的評估方可診斷。臨床醫生對于Chiari 畸形的患者要注意全面評估垂體功能，除GH外，應注意其他腺垂體激素水平的檢測。

作者貢獻：王英南、陳康進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；杜錦、谷偉軍、臧麗、金楠進行評估、資料收集；楊國慶、竇京濤、巴建明、呂朝暉、母義明進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]FUJITA K,MATSUO N,MORI O,et al.The association of hypopituitarism with small pituitary,invisible pituitarystalk,type-1 arnold-chiari malformation,and syringomyelia in seven patients born in breech position-a further proof of birth injury theory on the pathogenesis of "idiopathic hypopituitarism" [J].Eur J Pediatr,1992,151(4):266-270.

[2]野戰鷹,蔡琦.小腦扁桃體下疝畸形的診斷及治療的進展[J].神經疾病與精神衛生,2001,1(4):56-57.

[3]MAGHNIE M,LARIZZA D,ZULIANI I,et al.Congenital central nervous system abnormalities,idiopathhic hypotituitsrism and breech delivery what is the connection? [J].Eur J Pediatr,1993,152(2):175.

[4]宋素彩,栗夏蓮,王丹萍,等.Chiari 畸形并脊髓空洞癥致腺垂體功能減退1例并文獻復習[J].醫藥論壇雜志,2011,32(7):48-50.

[5]MCLONE D G,KNEPPER P A.The cause of Chiari II malformation:aunified theory[J].Pediatr Neurosci,1989,15(1):1-12.

[6]范博，張亮，李俊,等.Chiari畸形I型合并脊髓空洞癥1例[J].疑難病雜志，2012，11(5)：392.

[7]DAGTEKIN A,AVCI E,KARA E,et al.Posterior cranial fossa morphometry in symptomatic adult Chiari I malformation patients:comparative clinical and anatomical study[J].Clin Neurol Neurosurg,2011,113(5):399-403.

[8]KOGA T,ABE T,NORIYUKI H,et al.Isolated partial growth hormonr deficient short ststure with birth injury [J].Intern Med,1998,37(8):674-677.

[9]楊俊.Chiari畸形的診治進展[J].西南軍醫,2011,13(1):115-117.

[10]TUBBS R S,HILL M,LOUKAS M,et al.Volumetric analysis of the posterior cranial fossa in a family with four generations of the Chiari malformation Type I[J].J Neurosurg Pediatr,2008,1(1):21-24.

[11]郭清華,陸菊明,竇京濤,等.垂體柄中斷綜合征五例分析并文獻復習[J].中華內分泌代謝雜志,2008,24(5):480-482.

GUO Q H,LU J M,DOU J T,et al.Clinical analysis of 5 cases of pituitary stalk interruption syndrome and literature review[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2008,24(5):480-482.

[12]陸召麟,寧光.內分泌內科學[M].北京:人民衛生出版社,2009:28.

(本文編輯：李婷婷)

Clinical Features of Three Cases of Tonsillar Hernia Malformation Combined With Anterior Pituitary Hormone Deficiencies

WANGYing-nan,CHENKang,YANGGuo-qing,etal.

DepartmentofEndocrinology,PLAGeneralHospital,Beijing100853,China

ObjectiveTo analyze the clinical features of patients with tonsillar hernia malformation(Chiari malformation) combined with anterior pituitary hormone deficiencies,in order to improve the understanding about this disease.MethodsThe general data,clinical features,laboratory examination results and imaging examination results of three patients with Chiari malformation combined with anterior pituitary hormone deficiencies who were admitted into the Department of Endocrinology of PLA General Hospital from September 2010 to June 2014 were analyzed.ResultsThe three patients had few or no pubes on externalia and small penises.Patient 1 and patient 3 had small stature,and the three patients lagged behind in bone age for 2 to 3 years.No abnormality was noted in cardiac function.The examination of endocrine functions showed that patient 1 had deficiency in GH,ACTH,TSH,LH and FSH,patient 2 had deficiency in LH and FSH,and patient 3 had deficiency in GH.MRI showed that the 3 patients all had tonsillar hernia malformation,and patient 1 and patient 3 also had syringomyelia;patient 1 had decrease in the height of prepituitary gland,without normal posterior pituitary short T1 signal noted and pituitary stalk observed;hypophysis of patient 2 narrowed slightly,with an height of 4 mm,and slightly longer T1 signal shadow was noted in the left wing and became slightly lower after scan enhancement;no abnormalities were noted in the T1 signal shadow of patient 3.ConclusionThe clinical manifestations of Chiari malformation patients are diverse,and anterior pituitary hypofunction is combined.MRI may show syringomyelia or T1 signal shadow abnormality.

Arnold-Chiari malformation;Hypopituitarism;Disease attributes

100853北京市，中國人民解放軍總醫院內分泌科(王英南現工作單位為承德醫學院附屬醫院內分泌科)

陳康，100853北京市，中國人民解放軍總醫院內分泌科；E-mail：cycon-ck@yeah.net

R 741

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.21.017

2015-12-25；

2016-03-24)