替諾福韋治療核苷(酸)類耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效研究

陳雅萍　張勤儉　田楠楠　薛海娟　趙斗貴

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替諾福韋治療核苷(酸)類耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效研究

陳雅萍張勤儉田楠楠薛海娟趙斗貴

056002河北河北省邯鄲市第六醫(yī)院內(nèi)科

【摘要】目的探討對(duì)阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者應(yīng)用替諾福韋治療的臨床效果。 方法將本院收集的61例對(duì)阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為替諾福韋組30例(替諾福韋+拉米夫定)和阿德福韋組31例(阿德福韋酯+拉米夫定)，兩組患者的預(yù)計(jì)療程為48～96周，比較兩組患者的療效差異。結(jié)果治療前替諾福韋組和阿德福韋組的HBV DNA檢出值比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后第24、48、96周兩組患者的HBV DNA檢出值均較治療前呈顯著下降趨勢(shì)(P<0.05)，組間比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后96周時(shí)，替諾福韋組的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率達(dá)到93.33%顯著高于阿德福韋組73.33%(P<0.05)，替諾福韋組的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率達(dá)到43.33%顯著高于阿德福韋組13.33%(P<0.05)。治療前后兩組患者的肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBil組間比較差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者的ALT、AST、TBil較治療前均顯著降低(P<0.05)。結(jié)論對(duì)阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用替諾福韋+拉米夫定治療能夠更有效地提高HBV DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。

【關(guān)鍵詞】阿德福韋酯；慢性乙型肝炎；替諾福韋；療效

慢性乙型肝炎是臨床常見病、多發(fā)病，主要由HBV感染所引起，其發(fā)病率較高，如果得不到及時(shí)有效的治療，病情將進(jìn)一步惡化，會(huì)發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭甚至出現(xiàn)肝癌，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1]。研究顯示[2]，采用抗病毒治療可以延緩慢性乙型肝炎患者病情的發(fā)展，改善其預(yù)后。目前，對(duì)于慢性乙型肝炎的治療，臨床多采用核苷(酸)類似物進(jìn)行。其中，阿德福韋酯較為常用，其具有較好的臨床療效，但在長(zhǎng)期應(yīng)用過程中易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，很大程度上影響了藥物的療效?；诖?，收集本院傳染病科61例對(duì)阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者，分別采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合及阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合兩種不同方案進(jìn)行治療，并對(duì)其臨床療效進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料和方法

一、研究對(duì)象

2013年—2015年我院診治的61例對(duì)阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為替諾福韋組30例(替諾福韋+拉米夫定)和阿德福韋組31例(阿德福韋酯+拉米夫定)。替諾福韋組30例患者，男性19例、女性11例，年齡38～59歲，平均年齡(46.62±6.94)歲，入組時(shí) ALT(82.6±53.1) U/L，HBV DNA(4.32±2.08) lg IU/mL，均為HBeAg陽(yáng)性患者。阿德福韋組31例患者，男性22例、女性9例，年齡34～59歲，平均年齡(45.18±7.26) 歲，入組時(shí)ALT(77.5±49.6) U/L，HBV DNA(4.18±2.11)lg IU/mL，均為HBeAg陽(yáng)性患者。兩組患者的年齡、性別等上述基線資料構(gòu)成差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者的診斷參考2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者至少接受24周阿德福韋酯治療后，抗病毒效果不佳，經(jīng)基因測(cè)序證實(shí)耐藥變異株存在。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)患者既往接受過干擾素或者其他核苷(酸)類藥物的抗病毒治療；(2)合并其他病毒性肝炎；(3)妊娠及哺乳期婦女；(4)合并自身免疫性疾病、肝癌、肝硬化、心腦肝腎等器官嚴(yán)重功能障礙患者。本研究獲得患者的知情同意，并通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為替諾福韋組和阿德福韋組，給予30例替諾福韋組患者替諾福韋(富馬酸替諾福韋二吡呋酯，安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130087)300 mg口服，1次/d，拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113025)0.1 g口服，1次/d；給予31例阿德福韋組患者阿德福韋酯(葛蘭素史克(天津)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050651)聯(lián)合拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113025)進(jìn)行治療，其中，阿德福韋酯為口服，1次/d，10 mg/次，飯前或飯后口服均可；拉米夫定為口服，1次/d，0.1 g/次，飯前或飯后服用均可。上述兩組患者的預(yù)計(jì)療程為48～96周，療程結(jié)束后進(jìn)行結(jié)果評(píng)定。

三、檢測(cè)方法

本研究指標(biāo)采用武漢派亞HCC-8622全自動(dòng)生化儀(武漢欣德昇醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)。采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA(珠海賽樂奇生物技術(shù)有限公司)，采用ELISA法檢測(cè)ALT(上海百祥生物科技有限公司)，采用ELISA法檢測(cè)AST(上?；鈱?shí)業(yè)有限公司)，采用化學(xué)氧化法檢測(cè)TBil(寧波亞太生物技術(shù)有限責(zé)任公司)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、兩組血清HBV DNA水平變化情況

治療前，兩組血清HBV DNA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清HBV DNA水平下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者血清HBV DNA水平(lg IU/mL，±s)比較

注：與治療前比較，①P<0.05

二、兩組患者血清HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率比較

治療后第24周、48周替諾福韋組的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率分別為53.33%、76.67%，均高于阿德福韋組的46.67%、60.00%，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后96周時(shí)，替諾福韋組的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率達(dá)到93.33%，顯著高于阿德福韋組73.33%(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率比較(%)

三、兩組患者治療過程中的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率比較

治療后第24周、48周替諾福韋組的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率分別為6.67%、23.33%，均高于阿德福韋組的3.33%、6.67%，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后96周時(shí)，替諾福韋組的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率達(dá)到43.33%，顯著高于阿德福韋組13.33%(P<0.05)，見表3。

四、兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較

治療前后兩組患者的肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBil組間比較差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組患者的ALT、AST、TBil較治療前均顯著降低(P<0.05)，見表4。

表3　兩組患者的HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

表4　兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，①P<0.05

討論

慢性乙型肝炎是臨床常見疾病之一，其病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多，且病死率高[5]。據(jù)報(bào)道，世界上每年死于慢性乙型肝炎的患者大概有100萬(wàn)之多。研究顯示[6]，慢性乙型肝炎的發(fā)生與HBV DNA有關(guān)，機(jī)體一旦感染HBV DNA病毒，加之cccDNA半衰期較長(zhǎng)，因此很難從體內(nèi)徹底清除。然而，現(xiàn)有的抗病毒藥物只能抑制病毒復(fù)制，并不能將病毒從體內(nèi)徹底清除。目前臨床常用的抗病毒藥物單用治療效果較差，較易復(fù)發(fā)，對(duì)于高病毒載量的患者，更容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[7]。隨著核苷(酸)類似物臨床應(yīng)用的增加，使得HBV耐藥變異的復(fù)雜性也隨之增加，這一現(xiàn)象在很大程度上影響了藥物的療效。阿德福韋酯屬于單磷酸腺苷的無環(huán)核苷藥物，可經(jīng)過細(xì)胞激酶的磷酸化作用，產(chǎn)生一種活性代謝產(chǎn)物阿德福韋二磷酸鹽，這種活性代謝產(chǎn)物對(duì)病毒的作用最為有效[8]。然而，在臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯具有耐藥性，對(duì)治療效果造成了很大影響[9]。拉米夫定較易與HBV DNA聚合酶的某一位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合從而起到抗病毒作用，但在應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)其具有耐藥性[10]。因此，單用上述藥物效果均不佳，選擇一種合適的治療方案意義重大。

拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合應(yīng)用治療慢性乙型肝炎在臨床較為常見，但采用該方案進(jìn)行治療耐藥性也日益增多[11]，專家認(rèn)為[12]，拯救方案是換用替諾福韋、恩替卡韋與阿德福韋醋聯(lián)合、或換用干擾素。然而哪種方案更好，目前臨床尚無權(quán)威報(bào)道。替諾福韋是一種新型核苷(酸)類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能夠直接競(jìng)爭(zhēng)性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA終止DNA鏈[13]。目前普遍認(rèn)為，該藥在HBV感染的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。有專家報(bào)道[14]，替諾福韋對(duì)HBV、合并HIV感染及拉米夫定耐藥患者具有良好的抗病毒作用。有學(xué)者在治療HBeAg(+)的慢性乙型肝炎單一感染者的研究中報(bào)道[15]，替諾福韋持續(xù)治療48周后，結(jié)果顯示病毒被明顯抑制；48周阿德福韋酯治療后轉(zhuǎn)為替諾福韋的治療更能夠提供顯著的病毒抑制，且72周的替諾福韋治療有很好耐受。對(duì)于替諾福韋強(qiáng)效低耐藥的特點(diǎn)，醫(yī)學(xué)界已普遍認(rèn)可。有研究顯示[16]，對(duì)單純HBV感染者采用替諾福韋治療4年后其耐受性較好，且無耐藥發(fā)生，亦未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。本研究采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合用藥及拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合的給藥方式，結(jié)果顯示，發(fā)生阿德福韋酯耐藥后，采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合給藥及阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合治療，不同時(shí)間點(diǎn)患者的HBV DNA值均較治療前明顯降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。經(jīng)過96周治療后，采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合給藥的HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率與采用阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合用藥方案相比明顯升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合組HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率明顯高于阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合用藥組(P<0.05)，與其他文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。治療前后，不論是采用替諾福韋酯與拉米夫定聯(lián)合給藥，還是采用阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合用藥，對(duì)肝功能指標(biāo)影響差異不大，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且治療后兩組患者的ALT、AST、TBil較治療前均顯著降低(P均<0.05)。上述結(jié)果提示，替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合用藥耐藥風(fēng)險(xiǎn)較小，而阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合用藥耐藥風(fēng)險(xiǎn)較大。

綜上所述，通過對(duì)阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者采用替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合給藥治療后，確實(shí)能夠提高HBV DNA及HBeAg的轉(zhuǎn)陰率，且具有較低的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。由于本研究樣本量有限，后期將做進(jìn)一步深入研究。

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(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-10-13)

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