阿立哌唑?qū)?biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥治療抵抗的抑郁癥增效作用

戴升太，朱立毛，羅 婷

(1.上饒市第三人民醫(yī)院精神科，江西 上饒 334309； 2.江西省精神病院精神科，南昌 330029)

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阿立哌唑?qū)?biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥治療抵抗的抑郁癥增效作用

戴升太1，朱立毛1，羅 婷2

(1.上饒市第三人民醫(yī)院精神科，江西 上饒 334309； 2.江西省精神病院精神科，南昌 330029)

目的 探討阿立哌唑輔助治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥抵抗抑郁癥患者的療效和安全性。方法 研究包括7～28 d的篩查期、8周的前瞻性治療期和6周的雙盲治療期。在前瞻性治療期間，患者接受抗抑郁藥治療，包括氟伏沙明(100或150 mg·d-1)、氟西汀(20或40 mg·d-1)、帕羅西汀(20或40 mg·d-1)、舍曲林(100或150 mg·d-1)、西酞普蘭(20或40 mg·d-1)治療，每種藥物均為單盲、安慰劑輔助治療。MADRS總分減分率<50%，MADRS總分≥14分的患者繼續(xù)抗抑郁藥治療，并被隨機(jī)分配到雙盲安慰劑輔助治療或雙盲阿立哌唑輔助治療(5～15 mg·d-1阿立哌唑聯(lián)合上述抗抑郁藥治療)。在前瞻性治療結(jié)束到雙盲治療結(jié)束期間使用MADRS總分評(píng)分和減分率評(píng)定療效。結(jié)果 總計(jì)172例患者被隨機(jī)分配到安慰劑輔助治療組，181例患者被分配到阿立哌唑輔助治療組。2組的基線人口學(xué)資料相匹配(平均MADRS總分為15.6)。雙盲治療結(jié)束時(shí)，阿立哌唑輔助治療組有效率明顯優(yōu)于安慰劑輔助治療組(33.7%對(duì)23.8%，P=0.027)。安慰劑輔助治療組或阿立哌唑輔助治療組發(fā)生率>10%的不良事件是靜坐不能(11.6%對(duì)23.2%)、頭痛(11.0%對(duì)6.1%)。結(jié)論 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥抵抗的抑郁癥患者，輔助使用阿立哌唑非常有效和安全。

治療抵抗抑郁癥; 標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥; 阿立哌唑; 增效劑

五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)因療效確切、適應(yīng)范圍廣、耐受性安全性好、不良反應(yīng)少，目前已成為全球廣為應(yīng)用的抗抑郁一線藥物，被稱為標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥，其代表藥物主要有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。有相當(dāng)一部分的抑郁癥患者即使得到標(biāo)準(zhǔn)的抗抑郁劑最佳治療也未能獲得緩解。為了區(qū)別難治性抑郁癥，將這些患者歸類為治療抵抗的抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)[1]。在美國(guó)已經(jīng)有5種療法獲得批準(zhǔn)用于治療TRD，分別為3種儀器設(shè)備(電休克治療ECT、迷走神經(jīng)刺激VNS、經(jīng)顱磁刺激TMS)，藥物治療(非典型抗精神病藥物)以及1種醫(yī)藥食品(左旋甲基葉酸)[2]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能有效治療精神分裂癥和雙相障礙患者的抑郁癥狀[3]。另外，近期的開放性研究和回顧性系列綜述已經(jīng)報(bào)道阿立哌唑輔助治療對(duì)治療無(wú)效或難治性抑郁癥患者的療效[4-7]。本文旨在探討加用阿立哌唑治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥抵抗的抑郁癥的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2013年1月1日至2015年2月30日上饒市第三人民醫(yī)院和江西省精神病院門診及住院符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)患者，依次進(jìn)入7～28 d的篩查期(853例)、8周的前瞻性治療期(781例)和6周的隨機(jī)、雙盲治療期(353例)。353例患者隨機(jī)進(jìn)入雙盲治療期，接受雙盲安慰劑治療者172例，接受雙盲阿立哌唑治療者181例。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1)篩查期：符合《國(guó)際疾病和相關(guān)健康問(wèn)題分類第十版》(ICD—10)的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在18～65歲之間，大多數(shù)的精神藥物(包括苯二氮卓類藥物和其他催眠藥)在篩查期間必須停用。2)前瞻性治療期：患者的17項(xiàng)漢密爾頓抑郁評(píng)定量表(HAMD-17)總分≥18分；進(jìn)行1種抗抑郁藥足量足療程(8周)治療。3)雙盲治療期：患者必須前瞻性治療期的HAMD-17總分減分率<50%，HAMD-17總分≥14分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)目前伴器質(zhì)性精神障礙、精神分裂癥或雙相障礙患者；2)本次抑郁發(fā)作期間出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想或其他精神病性癥狀患者；3)在過(guò)去12個(gè)月內(nèi)符合任何物質(zhì)濫用障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；4)本次抑郁發(fā)作期間接受過(guò)合并抗精神病藥和抗抑郁藥治療≥3周的患者，以及本次發(fā)作期間接受過(guò)電抽搐療法(ECT)治療的患者。

1.4 研究方法

1)前瞻性治療期：被診斷為抑郁癥的患者接受單盲使用下列任一種標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥合并安慰劑治療，根據(jù)說(shuō)明書指導(dǎo)治療，在第3周末增加至目標(biāo)劑量：氟伏沙明(100或150 mg·d-1)、氟西汀(20或40 mg·d-1)、帕羅西汀(20或40 mg·d-1)、舍曲林(100或150 mg·d-1)、西酞普蘭(20或40 mg·d-1)。根據(jù)研究者對(duì)患者臨床特征(如：以前抗抑郁藥治療史，對(duì)以前抗抑郁藥治療的療效、耐受性)的判斷，給患者選擇一種上述標(biāo)準(zhǔn)化治療，建議研究者均衡分配每一種抗抑郁藥的治療，不建議任一種抗抑郁藥被分配給超過(guò)2/5的患者。在前瞻性治療結(jié)束時(shí)滿足雙盲治療期入組標(biāo)準(zhǔn)的患者可以進(jìn)入雙盲、隨機(jī)治療期。

2)雙盲治療期：根據(jù)交替碼組設(shè)計(jì)，每組碼固定6例，根據(jù)研究中心分層，在前一階段使用的抗抑郁藥治療基礎(chǔ)上，按照1:1的比例被隨機(jī)分配到安慰劑輔助治療組或阿立哌唑輔助治療組。

3)雙盲治療期的給藥方案：在雙盲治療期，患者繼續(xù)接受與前瞻性治療結(jié)束時(shí)相同的固定劑量的抗抑郁藥治療。雙盲治療期不允許調(diào)整抗抑郁藥的劑量，不能耐受治療的患者從研究中退出。對(duì)于隨機(jī)分配接受阿立哌唑輔助治療的患者，阿立哌唑的起始劑量為5 mg·d-1，可以每周增加5 mg·d-1，根據(jù)對(duì)耐受性和臨床療效的評(píng)價(jià)，逐漸增加至最大劑量20 mg·日-1。研究的最后一周不允許增加劑量。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要療效指標(biāo)是雙盲治療結(jié)束(第14周)時(shí)蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁評(píng)定量表(MADRS)總分與前瞻性治療結(jié)束(第8周訪視)時(shí)比較的平均改變。緩解率定義為MADRS總分≤10分，并且與前瞻性治療結(jié)束時(shí)的MADRS總分比較，總分減分率≥50%。有效率定義為與前瞻性治療結(jié)束時(shí)的MADRS總分比較，總分減分率≥50%。

2)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：患者自行報(bào)告的不良事件(AEs)、體格檢查、生命體征和體重監(jiān)測(cè)及12導(dǎo)聯(lián)ECG的變化。實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)指標(biāo)包括血液學(xué)分析、空腹血生化、尿液檢查、濫用藥物的尿液篩查、血酒精含量和妊娠試驗(yàn)。用Barnes靜坐不能評(píng)定量表(BARS)評(píng)價(jià)錐體外系癥狀(EPS)。

3)訪視：在 8周前瞻性治療期，前4周每周探訪患者1次，之后每2周訪視1次。在6周雙盲治療期，每周訪視患者1次。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。結(jié)局評(píng)價(jià)使用協(xié)變量(ANCOVA)分析方法，以前瞻性治療結(jié)束時(shí)的評(píng)分作為協(xié)變量，治療組和研究中心作為主效應(yīng)。計(jì)量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。

2 結(jié)果

2.1 患者分布和臨床特征

總計(jì)853例患者進(jìn)行了研究篩查，其中775例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，可以進(jìn)入前瞻性治療期。在這些患者中，59例(7.6%)從前瞻性研究中脫落，其中撤出知情同意書26例、失訪10例、依從性差10例、不良事件5例、不再符合標(biāo)準(zhǔn)5例、妊娠1例、其他2例。716例患者完成了前瞻性治療，325例(41.6%)患者符合治療有效的標(biāo)準(zhǔn)(HAMD-17總分減分率≥50%，HAMD-17總分<14分)。391例(50.8%)進(jìn)入雙盲治療期，共脫落38例，安慰劑組與阿立哌唑組患者的脫落率相似(22例與16例；11.0%與8.1%)。2組最常見(jiàn)的脫落原因是不良事件(3.0%與2.0%)、撤出知情同意書(2.5%與2.0%)、失訪(2.5.%與1.0%)、缺乏療效(1.0%與1.0%)、依從性差(1.0%與0.5%)、不再符合標(biāo)準(zhǔn)(1.0%與1.5%)。最后總計(jì)353例患者被隨機(jī)分配到安慰劑輔助治療組(n=172)或阿立哌唑輔助治療組(n=181)。

進(jìn)入雙盲治療期的患者的臨床特征見(jiàn)表1。2組的基礎(chǔ)人口學(xué)資料相似，每組患者的本次病期相似，研究人群大多為慢性患者。2組患者既往接受系統(tǒng)抗抑郁藥治療的次數(shù)相似。

表1 接受雙盲研究藥物的患者的基礎(chǔ)人口學(xué)特征和疾病特點(diǎn)

2.2 治療藥物和劑量

隨機(jī)分配到雙盲治療期的抗抑郁藥分布：氟伏沙明29.6%、氟西汀14.2%、帕羅西汀8.9%、舍曲林19.9%、西酞普蘭27.4%。這種分布與前瞻性治療期的抗抑郁藥分布相似。在雙盲期的最后1周，阿立哌唑輔助治療組的平均劑量為11.8 mg·d-1，在各個(gè)抗抑郁藥治療組間非常相似：在氟伏沙明11 mg·d-1、氟西汀11 mg·d-1、帕羅西汀10 mg·d-1、舍曲林13 mg·d-1、西酞普蘭12 mg·d-1。在接受阿立哌唑輔助治療有效的患者中，治療結(jié)束時(shí)阿立哌唑的劑量分布分別為：5 (30%)、10 mg·d-1(33%)、15 mg·d-1(21%)、20 mg·d-1(16%)。在安慰劑組中，等效劑量略高，為15.7 mg·d-1。

2.3 療效

治療結(jié)束時(shí)，接受阿立哌唑輔助治療的患者的MADRS總分的平均改變(-8.8)明顯優(yōu)于安慰劑輔助治療組(-5.8，P<0.001,圖1)，標(biāo)準(zhǔn)化治療效應(yīng)值為0.39，結(jié)果顯示阿立哌唑的效果更好。2組MADRS總分的減分差異在雙盲治療期的第2周就已經(jīng)表現(xiàn)出來(lái)(安慰劑組為-3.4，阿立哌唑組為-6.3，P<0.001)，接受阿立哌唑輔助治療的患者表現(xiàn)出持續(xù)的癥狀改善。與安慰劑輔助治療的患者相比，阿立哌唑輔助治療的患者在雙盲治療期的第3周獲得臨床痊愈的比例明顯更高(8.7%對(duì)18.8%，P=0.006)，這種效果一直持續(xù)到治療結(jié)束(15.7%對(duì)26.0%，P=0.011，圖2)，緩解率相差近10%。與安慰劑輔助治療的患者相比，阿立哌唑組從治療第1周即表現(xiàn)出明顯更高的有效率(1.8%對(duì)6.2%，P=0.025)，這種效果一直持續(xù)到治療結(jié)束(23.8%對(duì)33.7%，P=0.027，圖3)。

圖1 雙盲治療期MADRS總分的平均改變(±SE)

周

周

2.4 耐受性

經(jīng)雙盲治療期，172例接受安慰劑治療的患者中有110例(64.0%)、181例接受阿立哌唑治療的患者中有149例(82.3%)報(bào)告至少有一種不良事件。2組中發(fā)生率≥5%的不良事件列在表2中。2組中常見(jiàn)的不良事件(發(fā)生率≥10%)是靜坐不能(安慰劑組為11.6%，阿立哌唑組為23.2%)、坐立不安(7.0%和14.4%)和頭痛(11.0%和6.1%)。

表2 雙盲治療期2組發(fā)生率≥5%的不良事件

分析2組患者從前瞻性治療期結(jié)束后到雙盲治療末的體質(zhì)量改變，接受阿立哌唑治療的患者比接受安慰劑治療的患者明顯增加，阿立哌唑治療組的體質(zhì)量增加(2.01±0.17)kg，安慰劑治療組的體質(zhì)量增加(0.34±0.18)kg，P=0.008。

3 討論

經(jīng)8周的標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥足量治療沒(méi)有效果的患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥的治療基礎(chǔ)上合并阿立哌唑治療，能夠明顯改善抑郁癥患者的抑郁癥狀，療效優(yōu)于合并安慰劑的治療。可以看到阿立哌唑組的MADRS評(píng)分早在治療的第2周就有快速而明顯的改善，并且一直持續(xù)改善。阿立哌唑的增效治療同時(shí)還顯示總體有效率和緩解率均明顯提高，顯著優(yōu)于安慰劑增效治療，且起效較早：早在治療的第1和3周，就分別表現(xiàn)出顯著的有效和緩解。這些結(jié)果提示抑郁癥患者如果對(duì)抗抑郁藥治療效果不好，則增加阿立哌唑可以提高患者的有效率和緩解率。

大約一半完成研究的患者對(duì)10 mg·d-1或以下的阿立哌唑輔助治療有效。本研究中阿立哌唑的起始劑量為5 mg·d-1，雙盲治療結(jié)束時(shí)的平均劑量為11.8 mg·d-1，提示：對(duì)于大部分抑郁癥患者，有效劑量比治療精神分裂癥和雙相障礙患者所推薦的劑量要低。本研究中，劑量增加到10 mg·d-1，患者的耐受性也很好。

阿立哌唑增效治療能被很好地耐受。盡管阿立哌唑治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但2組受試者完成研究的比例均較高且相似。沒(méi)有與研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生，本研究所報(bào)告的不良事件的類型也與以前阿立哌唑研究中所報(bào)告的不良反應(yīng)相似[8]。雖然在阿立哌唑增效治療組中靜坐不能是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但大約一半的患者在研究結(jié)束前緩解；在另外的一半患者中，大多數(shù)靜坐不能為輕度，只有1例患者由于靜坐不能而中斷研究。

在6周治療期間，阿立哌唑增效治療組的患者出現(xiàn)了體質(zhì)量增加，但在阿立哌唑組的患者中平均體質(zhì)量增加的總體幅度以及表現(xiàn)出具臨床意義的體質(zhì)量增加的患者比例與在安慰劑對(duì)照的精神分裂癥患者的研究中所觀察到的結(jié)果相似[8]。

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(責(zé)任編輯：劉大仁)

Effect of Aripiprazole Adjuvant Therapy on Standard Antidepressant-Resistant Depression

DAI Sheng-Tai1，ZHU Li-Mao1，LUO Ting2

(1.Department of Psychiatry， Shangrao Third People’s Hospital，Shangrao 334309，China； 2.Department of Psychiatry，Jiangxi Provincial Mental Hospital，Nanchang 330029，China)

Objective To explore the efficacy and safety of aripiprazole in adjuvant therapy of standard antidepressant-resistant depression.Methods This study included screening period(7-8 days),prospective treatment period(8 weeks) and double-blind treatment period(6 weeks).During prospective treatment period,patients received antidepressant treatment with fluvoxamine(100 or 150 mg·d-1),fluoxetine(20 or 40 mg·d-1),paroxetine(20 or 40 mg·d-1),sertraline(100 or 150 mg·d-1) and citalopram(20 or 40 mg·d-1).Each medicine treatment was designed as a single-blind and placebo-adjuvant trial.Patients with MADRS reduction<50% or MADRS total score≥14 continued to receive depression treatment,and were randomly assigned to double-blind placebo or aripiprazole augmentation(5-15 mg/day,combination of aripiprazole and antidepressant).The efficacy was evaluated by MADRS reduction and MADRS total score from the end of prospective treatment to the end of double-blind treatment.Results A total of 172 patients were randomly assigned to placebo adjuvant treatment group,and 181 patients to aripiprazole adjuvant treatment group.The two groups were matched for baseline demographic data(average MADRS score 15.6).At the end of double-blind treatment,the effective rate in aripiprazole adjuvant treatment group was significantly higher than that in placebo adjuvant treatment group(33.7% vs 23.8%,P=0.027).The incidences of akathisia and headache were,respectively,11.6% and 11.0% in placebo adjuvant treatment group,and 23.2% and 6.1% in aripiprazole adjuvant treatment group.Conclusion Aripiprazole adjuvant therapy is effective and safe for standard antidepressant-resistant depression.

treatment-resistant depression; standard antidepressant; aripiprazol; synergist

2015-07-23

江西省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(20121044)

戴升太(1974—)，男，本科，學(xué)士，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)癥的臨床研究。

R749.4

A

1009-8194(2016)04-0001-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.04.001