25-羥基維生素D與中國人群乳腺癌關系的Meta分析

王真真 楊雁鴻 馮博 馮悅 李倩影

25-羥基維生素D與中國人群乳腺癌關系的Meta分析

王真真 楊雁鴻 馮博 馮悅 李倩影

目的 探討25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌的關系，為乳腺癌的防治和病因探索提供證據。方法 計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫、Pubmed等大型數據庫中從建庫至2015年7月發表的有關25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌關系的前瞻性研究文獻，同時檢索可納入文獻的參考文獻。采用Meta分析方法，應用RevMan 5.3軟件評價25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌的關系。結果 ①25-羥基維生素D水平在中國人群乳腺良惡性腫瘤中比較差異有統計學意義，SMD=－1.81(95%CI：－2.65～－0.96)。②血清鈣水平在中國人群乳腺良惡性腫瘤中比較差異有統計學意義，SMD=－0.32(95%CI：－0.52～－0.13)。③中國人群乳腺癌亞組分析顯示，外周血25-羥基維生素D水平在乳腺癌早期與乳腺癌晚期間比較差異有統計學意義，SMD＝0.93(95%CI：0.32～1.54)。外周血25-羥基維生素D水平在乳腺癌有無淋巴結轉移間比較差異有統計學意義，SMD＝－1.82(95%CI：－2.24～－1.39)。結論 外周血25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌存在著密切的聯系，并可作為預測乳腺癌轉移的重要參考指標。補充維生素D對中國人群乳腺癌的預防有一定意義。

25-羥基維生素D；維生素D；乳腺癌；Meta分析

乳腺癌是一種嚴重影響身心健康甚至危及生命的常見的惡性腫瘤。乳腺癌發病率逐年升高，對人類健康特別是女性健康造成極大的危害。因此，近年來國內外進行了大量的研究以希望明確這一疾病的相關危險因素。一些基礎研究發現維生素D通過提高細胞分化和凋亡，減少增殖、侵襲、轉移潛能和血管新生降低癌癥的危險性[1]，盡管流行病學研究的結果尚不統一，但是已有實驗證實：血中維生素D水平與乳腺癌的發生、發展存在相關性[2]。然而，25-羥基維生素D水平與乳腺癌的關系仍未定論。本研究采用Meta分析對25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌關系的前瞻性研究文獻進行綜合定量分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以維生素D、25-羥基維生素D、乳腺癌為中文檢索詞，以vitamin D、25-(OH)D、breast cancer為英文檢索詞，檢索數據庫包括中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫、Pubme等大型數據庫，并對相關學術會議、報刊文獻等進行相應的檢索。檢索日期截止為2015年7月之前。為防止有被檢索策略遺落的文獻，對相關文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 文獻的研究類型為前瞻性研究。

1.2.2 研究對象 均經鉬靶片、B超、CT、MRI或手術證實及病理學明確診斷的中國乳腺癌患者，無免疫系統疾病，未用影響機體免疫功能的藥物，無嚴重心、肝、腎、肺等重要臟器疾病及內分泌紊亂。

1.2.3 結局測量指標 外周血25-羥基維生素D水平及其在乳腺癌中的表達與臨床病理特征的關系。

1.3 數據提取 由2名評價員獨立提取資料，而后交叉核對，如遇分歧通過討論解決或由第3位研究者協助解決。缺少的資料通過郵件或電話聯系作者予以補充。資料收集內容主要包括：第一作者姓名、發表時間、研究人群的年齡、研究樣本量，必要時聯系原文獻作者，確定試驗的具體實施過程及結局指標。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作組提供的Revman 5.3軟件進行Meta分析，計數資料采用優勢比(odds ratio，OR)為療效分析統計量；計量資料采用均數(meandifference，MD)。各效應量均以95%可信區間(confidence interval，CI)表示。各納入研究結果間的異質性采用Chi2檢驗。無統計學異質性(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；存在統計學異質性(P＜0.1，I2＞50%)，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若兩項研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。異質性源于低質量研究，進行敏感性分析。如兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時，采用描述性分析。對于發表性偏移的評估以Cochrane漏斗圖，以及Meta分析的結果以森林圖展示。

2 結果

2.1 檢索結果 根據制定的檢索策略，檢索相關數據庫，初檢到相關文獻482篇，閱讀所有文獻，在排除重復、不符合納入標準、無測量指標數據及數據錯誤的文獻后，最終共納入研究6篇[3-8]。6項前瞻性研究共納入患者952例，6篇文獻均可提取出外周血25-羥基維生素D水平及其他相關信息，進入分析的研究兩組一般情況均具有可比性(表1)。

表1 納入研究基本情況

續表1 納入研究基本情況

2.2 文獻Meta分析結果

2.2.1 25-羥基維生素D水平與乳腺良惡性腫瘤的關系(圖1) 各研究均報道了兩組中25-羥基維生素D水平，研究間有統計學異質性(P＜0.000 01，I2＝96%)，采用隨機效應模型，Meta分析的結果顯示，兩組在25-羥基維生素D水平方面的差異有統計學意義(SMD＝－1.81，95%CI：－2.65～－0.96)。

圖1 25-羥基維生素D水平與乳腺良惡性腫瘤關系結果

2.2.2 血清鈣水平與乳腺良惡性腫瘤的關系(圖2) 共有3項研究[3，7-8]報道了兩組中血清鈣水平，研究間有統計學異質性(P＝0.02，I2＝76%)，采用隨機效應模型，Meta分析的結果顯示，兩組在血清鈣水平方面的差異有統計學意義(SMD＝－0.32，95%CI：－0.52～－0.13)。

圖2 血清鈣水平與乳腺良惡性腫瘤關系結果

2.2.3 25-羥基維生素D水平與乳腺惡性腫瘤早期、晚期的關系(圖3) 各研究均報道了25-羥基維生素D水平與乳腺惡性腫瘤早期、晚期(將乳腺癌Ⅰ期和/或Ⅰ、Ⅱ期劃為早期，乳腺癌Ⅲ期和/或Ⅲ、Ⅳ期劃為晚期)的關系，研究間有統計學異質性(P＝0.000 1，I2＝80%)，采用隨機效應模型，Meta分析的結果顯示，兩亞組在25-羥基維生素D水平方面的差異有統計學意義(SMD＝0.93，95%CI：0.32～1.54)。

圖3 25-羥基維生素D水平與乳腺良惡性腫瘤早期、晚期關系結果

2.2.4 25-羥基維生素D水平與乳腺惡性腫瘤有無淋巴結轉移的關系(圖4) 共有2項研究[4，7]報道了25-羥基維生素D水平與乳腺惡性腫瘤有無淋巴結轉移的關系，研究間有統計學異質性(P＜0.000 01，I2＝98%)，采用隨機效應模型，Meta分析的結果顯示，兩亞組在25-羥基維生素D水平方面的差異有統計學意義(SMD＝－1.82，95%CI：－2.24～－1.39)。

圖4 25-羥基維生素D水平與乳腺良惡性腫瘤有無淋巴結轉移關系結果

3 討論

本研究中共納入6篇文獻，均為前瞻性的觀察性研究，乳腺癌總病例數為640例，乳腺良性腫瘤對照數為312例。研究顯示外周血中較低的25-羥基維生素D及血清鈣水平與罹患乳腺癌的危險性存在一定的聯系，乳腺癌晚期患者外周血中25-羥基維生素D水平較乳腺良性腫瘤患者低，乳腺癌患者有淋巴結轉移者外周血中25-羥基維生素D水平較乳腺癌患者無淋巴結轉移者低。

1，25(OH)2VD3是維生素D的主要代謝活性產物，能促使細胞攝取鈣，并具有多種抗腫瘤活性，其生物學效應是通過維生素D受體(VDR)介導產生的[9-11]。一些研究已發現1，25(OH)2VD3及其類似物對多種腫瘤均有抑制增殖、促進調亡作用，與抗腫瘤藥物協同，阻止腫瘤生長及轉移。其中有報道認為血清維生素D水平與胃癌的臨床分期、淋巴結轉移情況及預后具有相關性，其高水平者預后較好[12]。另有研究揭示維生素D水平與前列腺癌的預后相關[13]。在血液系統腫瘤中維生素D水平與淋巴瘤的預后[14]、急性淋巴白血病的總生存期顯著相關[15]。目前研究認為25-羥基維生素D與維生素D受體結合后可抑制乳腺癌細胞的生長和轉移[16]。25-羥基維生素D能誘導細胞周期依賴激酶(CDK)的抑制蛋白p16、21、27升高，這些抑制蛋白能抑制細胞周期蛋白CDK復合物的激活，使細胞不能通過R點，因此將細胞阻滯于G0/G1期[17]。鈣作為人體必須的營養素之一，在體內主要以兩種形式存在：一種是離子鈣(約占60%)，參與生理活動；另一種與血漿蛋白結合(約占40%)，無生理功能，不能通過毛細血管壁，與離子鈣存在一種動態平衡，受血液pH值影響。鈣參與機體的多種生理活動，其中作為信號傳導介質調節細胞功能，對細胞分裂、細胞生命周期及細胞分化的調節與腫瘤的關系非常密切。有研究提示25-羥基維生素D、血鈣濃度的降低是乳腺癌發病的潛在促癌因素，目前研究認為25-羥基維生素D能通過抑制腫瘤細胞周期進展[18]、誘導乳腺癌細胞凋亡[19]、下調c-myc、c-fos等前癌基因[20]及增強機體的抗腫瘤能力等多方面機制產生抑癌作用。同時，隨著細胞內鈣離子濃度的升高，Bax/Bcl-2比值明顯增大，引起不依賴Caspase-3途徑的細胞凋亡[21]。在動物實驗模型中，高鈣本身能夠促進細胞分化，減弱細胞增殖和誘導細胞調亡[22]。因此，25-羥基維生素D和血清鈣在乳腺癌的發生發展中起到重要的作用。

總之，本Meta分析發現外周血中較低的25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌發生存在聯系，但目前有關25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌關系的文獻可利用數據不多，仍需多地區類似的高質量的研究進一步揭示25-羥基維生素D水平與中國人群乳腺癌的關系。因此應深入研究25-羥基維生素D在中國人群乳腺癌進展中的作用機制，為中國人群乳腺癌的防治提供借鑒。

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Objective To investigate the relationship between 25-hydroxy-vitamin-D and breast cancer among Chinese population，so as to provide evidence for the prevention strategy and pathogenesis exploration of breast cancer.Methods Computer-based retrieval was made from the large databases such as Chinese Journal Full-text Database，Chinese Sci-tech Periodical Full-text Database，Wanfang Database and Pubmed to get the prospective research literatures about the relationship between 25-hydroxy-vitamin-D and breast cancer among Chinese population published from the database foundation to July 2015.The references that could be included into literatures were also retrieved.Meta-analysis method and RevMan 5.3 software were adopted to evaluate the relationship between 25-hydroxy-vitamin-D level and breast cancer among Chinese population.Results ①25-hydroxy-vitamin-D level showed differences of statistical significance in benign and malignant mammary tumor among Chinese population SMD= －1.81(95%CI：－2.65～－0.96).②Serum calcium level showed differences of statistical significance in benign and malignant mammary tumor among Chinese population SMD=－0.32(95%CI：－0.52～－0.13).③Subgroup analysis of breast cancer among Chinese population showed 25-hydroxy-vitamin-D level in peripheral blood showed differences of statistical significance in the early and late stage SMD＝0.93(95%CI：0.32～1.54).25-hydroxy-vitamin-D level in peripheral blood showed differences of statistical significance in breast cancer with or without lymphatic metastasis.Conclusion 25-hydroxy-vitamin-D level in peripheral blood is closely related to breast cancer among Chinese population，which can be taken as an important reference index to predict breast cancer metastasis.Vitamin D supplementation can help prevent breast cancer among Chinese population.

25-hydroxy-vitamin-D；Vitamin D；Breast cancer；Meta-analysis

2016-04-12)

1005-619X(2016)09-0915-05

10.13517/j.cnki.ccm.2016.09.007

067000 承德醫學院研究生院(王真真，馮博，馮悅，李倩影)；066000 秦皇島市第一醫院(楊雁鴻)

楊雁鴻