干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎療效及安全性Meta分析

鄧遠杰,王亞亭,李長春

(安徽醫科大學第一附屬醫院兒科，安徽 合肥 230032)

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◇藥物與臨床◇

干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎療效及安全性Meta分析

鄧遠杰,王亞亭,李長春

(安徽醫科大學第一附屬醫院兒科，安徽 合肥 230032)

摘要：目的通過Meta分析評價干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎的療效及安全性。方法按照既定的納入和排除標準，對中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普信息網、萬方數據庫、Pubmed數據庫的相關文獻進行檢索，收集所有霧化吸入干擾素治療小兒毛細支氣管炎的隨機對照研究，應用RevMan5.3統計軟件對數據進行分析處理。結果共納入20篇文獻，病例總數2 856例，試驗組1 481例，對照組1 375例，Meta分析結果顯示：(1)霧化吸入干擾素治療毛細支氣管炎治愈率及有效率均高于對照組，結果分別為：[OR=2.55，95%CI(2.13，3.04)，P<0.01]；[OR=5.20,95%CI(3.86,7.00),P<0.01];(2)能明顯縮短住院時間，結果為[MD=-1.99，95%CI(-2.85,-1.14)，P<0.01)];(3)能有效縮短喘憋、肺部濕啰音、咳嗽持續時間,結果為：[MD=-1.20，95%CI(-1.47,-0.93),P<0.01)]；[MD=-1.70，95%CI(-2.17,-1.23)，P<0.01]；[MD=-1.39，95%CI(-1.72,-1.07)，P<0.01];(4)發生不良反應較少。結論在常規治療的基礎上，霧化吸入干擾素治療小兒毛細支氣管炎療效顯著，副作用較小。

關鍵詞：細支氣管炎,病毒性；干擾素類；投藥,吸入；Meta分析

毛細支氣管炎是由病毒感染(包括呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒等)引起的急性下呼吸道疾病，多見于2歲以下嬰幼兒，起病急，進展快，如不及時治療可合并心力衰竭和呼吸衰竭，嚴重危害嬰幼兒的生命健康[1]，近年來有研究者提出在常規治療的基礎上加入霧化吸入干擾素能夠有效治療毛細支氣管炎，且發生不良反應風險較小[2]。但目前尚無已發表的評估其療效及安全性的系統性評價，本研究擬采用Meta分析，評價干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎的療效及安全性。

1資料與方法

1.1檢索方法通過計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普信息資源系統、萬方數據庫、Pubmed數據庫收集所有關于干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎的隨機對照研究，檢索截止日期為2016年2月1日。檢索中文關鍵詞為：“毛細支氣管炎AND干擾素”。英文檢索詞為“BronchiolitisAND(InterferonORIFN)”。

1.2文獻納入與排除標準(1)納入標準：①文獻為2005年1月1日至2016年2月1日公開發表隨機對照實驗，研究類型為探討干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎療效及安全性;②文獻研究對象的符合《諸福棠實用兒科學》[1]中關于毛細支氣管炎患兒的標準診斷，且要求病程<7d；無先天性心臟病、支氣管發育異常等基礎性疾??；不伴有呼衰、心衰等需要臨床搶救的危急病情;③文獻中實驗組與對照組間常規基礎治療一致，具有可比性;④文獻中包含所需統計指標或通過統計學方法可以轉換表達。

(2)排除標準：①不符合納入標準；②文獻信息較少，數據不全，無法有效利用的文獻；③研究內容重復、陳舊的；④樣本量不足60例的研究。

(3)結局指標：主要結局指標：①治愈率：治愈例數/總數，治愈：療程內，患兒咳憋、氣促完全消失、肺部啰音消失；②總有效率：(有效病例數+治愈例數)/總數，有效：療程內，患兒咳憋、氣促癥狀減少、肺部啰音減少；③住院時間；④不良反應事件情況。次要結局指標：①咳憋、氣促緩解時間；②肺部啰音消失時間；③咳嗽消失時間。

1.3文獻的篩選按照檢索方法檢索文獻，閱讀文獻標題和摘要進行初篩，而后閱讀全文進行二次篩選，最后根據納入和排除標準決定文獻是否納入。由2名研究者獨立完成，意見不同時通過討論決定是否納入。

1.4文獻的提取閱讀全文后對文獻中的第一作者和年限，樣本大小、治療方案、結局指標等資料進行提取。并且多次核對數據，確保準確性。

1.5入選文獻的整體質量評價采用Cochrane提供的改良Jadad量表法[3]對文獻的質量進行評價，1～3分視為低質量文獻，4～7分視為高質量文獻，具體評價標準見表1。

1.6統計學方法提取文獻，建立納入文獻數據基本情況表，采用軟件RevMan5.3進行Meta分析 分類變量使用OR和95%CI表示。首先根據異質性檢驗結果選擇相應合并方法：如各研究結果間無顯著異質性(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效應模型對效應量進行加權合并；反之則各研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型對效應量進行加權合并后給出Meta分析森林圖及漏斗圖。

表1　改良Jadad評分標準

2結果

2.1文獻情況

2.1.1納入的文獻情況檢出相關中文文獻295篇，外文文獻0篇，經過篩查，最終納入符合條件的文獻20篇[4-23]，共納入病例2856例，其中實驗組1 481例，對照組1 375例。

2.1.2納入文獻的特點及質量評價本研究所有納入文獻均為隨機對照研究，均符合納入與排除標準，所有文獻均交代各文獻組間綜合治療一致，具有可比性。在隨機方法方面，所有納入的文獻均采用隨機分配方法，其中有4篇[7,10,15,19]文獻具體交代了采用“隨機數數字表法”進行隨機分組，其余16篇[4-6,8-9,11-14，16-18,20-23]文獻明確交代采用隨機化分組，但均未清楚交代具體隨機方案，所有研究對于實驗中的盲法及分配方案隱藏都未做清楚描述。所有文獻均報道了退出及撤出情況，均完整提供了研究數據。根據改良Jadad評分標準，其中有4篇[7,10,15,19]文獻Jadad評分為5分，其余文獻[4-6,8-9，11-14，16-18,20-23]為4分，所有納入的文獻改良Jadad質量評價分數均在4～7分之間，納入的文獻質量尚可，適合用于Meta分析，文獻特點及改良Jadad評分見表2。

2.2結果分析

2.2.1治愈率分析納入的17篇[4-7,9,11-22]文獻報道了干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎的治愈率，其中實驗組1 327例，對照組1 228例，經異質性檢驗結果顯示(P=0.63，I2=0)，無明顯的異質性，故采用固定效應模型進行綜合分析,結果為[OR=2.55,95%CI(2.13,3.04),P<0.01],繪制森林圖(圖1)，可見合并的OR值橫線落在無效右側，有統計學意義，提示霧化吸入干擾素治療毛細支氣管炎治愈率高于常規治療。繪制漏斗圖(圖2)可見納入的研究均落在95%CI內，呈對稱性分布，可認為發表偏倚度較小。

表2　納入文獻的數據特點及文獻改良Jadad評分

注：文獻中報道的指標：①治愈率;②總有效率;③咳憋、氣促緩解時間;④肺部啰音消失時間;⑤咳嗽消失時間;⑥住院時間;⑦不良事件發生情況。

圖1　干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎治愈率

圖2　干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎治愈率

2.2.2總有效率分析納入的17篇[4-7,9,11-22]文獻報道了總有效率，實驗組1327例，對照組1228例，經異質性檢驗結果顯示(P=0.70，I2=0)，無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析，[OR=5.20,95%CI(3.86,7.00),P<0.01]，繪制森林(圖3)，合并的OR值橫線落在無效線右側，差異有統計學意義，提示通過霧化吸入干擾素治療毛細支氣管炎總有效率高于常規治療。繪制漏斗圖(圖4)可見納入的研究均落在95%CI內,呈對稱性分布，故可認為發表偏倚度較小。

圖3　干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎總有效率森林圖

圖4　干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎總有效率漏斗圖

2.2.3住院時間分析納入的9篇[6,8-9,13-14,17,19,20,23]文獻報道了霧化吸入干擾素治療毛細支氣管炎患兒住院的住院時間，共有1 228例，實驗組622例，對照組606例，異質性檢驗結果(P<0.01，I2=95%)，各研究間的存在異質性，采用隨機效應模型分析，結果顯示[MD=-1.99，95%CI(-2.85,-1.14)，P<0.01]，繪制森林圖(圖5)，可見菱形落在無效線左側，統計學意義提示通過霧化吸入干擾素治療毛細支氣管炎的患兒住院時間短于常規治療，由于僅納入9篇文獻，故不分析漏斗圖。

2.2.4其他次要結局指標(1)喘息持續時間，有13篇[6，8-15，17，19，20，23]研究報道，異質性檢驗(P<0.05，I2=79%),采用隨機效應模型，[MD=-1.20，95%CI(-1.47,-0.93)，P<0.01],提示實驗組患兒喘息時間持續短于對照組。(2)肺部濕羅音消失時間，有13篇[6，8-15，17，19-20，23]文獻報道，異質性檢驗(P<0.05，I2=85%),采用隨機效應模型[MD=-1.39，95%CI(-1.72,-1.07)，P<0.01]，提示實驗組患兒肺部啰音消失時間短于對照組。(3)咳嗽持續時間，有12篇[6，9-15，17，19，20，23]文獻報道，研究間具有異質性(P<0.05，I2=92%)，采用隨機效應模型[MD=-1.70，95%CI(-2.17,-1.23)，P<0.01)，提示實驗組咳嗽持續時間短于對照組。

圖5　干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎住院時間森林圖

2.2.5安全性分析本研究所納入20篇文獻[4-23]，蘭常肇等[15]在文獻中報道治療組1例患兒治療期間出現過1次腹瀉，未予特殊處理，1日后好轉，考慮其他因素引起的腹瀉。黃云[4]在文獻中報道低劑量實驗組和對照組在治療過程中各出現1例患兒發熱，低于38.5 ℃，予物理降溫后，恢復正常，其由干擾素引起發熱的證據不足，不考慮為干擾素引起的不良反應。其他文獻均明確報道未出現不良反應情況。由于不良反應事件較少，故不進行meta分析統計處理。

3討論

毛細支氣管炎是危害嬰幼兒健康的常見疾病之一，由于患兒特殊的呼吸道發育特點使得毛細支氣管的治療成為兒科的熱點及難點問題[1]，目前認為其主要的發病機制有：(1)病毒感染后直接引起的大量可溶性因子釋放(包括白細胞介素、白三烯、趨化因子)導致炎癥和組織破壞；(2)病毒感染引起毛細支氣管纖毛上皮壞死、黏膜下水腫，管壁淋巴細胞侵潤，平滑肌痙攣，纖體分泌增加，氣道反應亢進，使毛細支氣管腔狹窄，出現咳憋，呼吸困難等臨床癥狀[1]。目前其致病病原體以呼吸道合胞病毒(RSV)為主，約70%以上，還包括鼻病毒、腺病毒、副流感病毒(Ⅲ型為主)、流感病毒及少部分特殊病原體等[24]。因此有共識指出，抗病毒藥物的使用是治療毛細支氣管炎的常用治療措施之一[25]。

干擾素是近年來臨床上廣泛應用的抗病毒藥物，具有抑制病毒RNA復制、增強機體免疫功能的雙重作用，是一種安全、有效的廣譜抗病毒藥物[26]，但肌內注射通常會出現發熱、乏力、肌肉酸痛等流感樣癥狀等不良反應。霧化吸入方式不僅可以提高氣道局部藥物濃度，避免全身用藥的不良反應和痛苦，而且能夠濕化氣道、減輕支氣管痙攣癥狀，提高患兒的依從性[15]。

本文Meta分析共納入國內文獻20篇[4-23]，存在一定的臨床異質性：(1)納入分分析的研究間存在霧化吸入干擾素劑量不同，雖然黃云[4]的研究報告不同劑量干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎療效無顯著差異，這對本研究消除可能存在的臨床異質性有所幫助，但目前關于不同劑量霧化吸入治療毛細支氣管炎的報道尚少，不足以進行統計學分析，不同劑量干擾素霧化吸入治療毛細支氣管療效及安全性值得經一步探討；(2)本研究納入的文獻均為國內發表的隨機對照研究，多以小樣本，小中心研究報告為主，存在各研究間具體的組間合用藥物不同、治療療效判斷標準，使用霧化裝置不同等問題，這些問題都造成的臨床異質性增大，故本研究結果仍需謹慎看待。

本文Meta分析結果提示霧化吸入干擾素治療毛細支氣管炎可顯著提高治療的治愈率，有效率，縮短患兒咳憋、咳嗽、肺部啰音持續時間，同時縮短患兒住院時間，與尚云曉等[2]的多中心隨機對照研究結果一致，本研究納入的所有文獻中實驗組僅有1例患兒出現低熱，且低熱由干擾素引起的證據不足，故本文Meta分析認為干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎有顯著療效且不良反應較少。

本研究的局限性：(1)本研究納入的病例均為住院一般患兒病例，缺少門診和急診及重癥患兒使用干擾素霧化吸入治療毛細支氣管炎的的相關文獻，因此本Meta分析結論具有一定的局限性；(2)各研究間組間具體的使用藥物、霧化干擾素的劑量，療效判斷標準，使用霧化裝置等差異造成的臨床異質性。

4結論

霧化吸入干擾素治療毛細支氣管炎可顯著提高治療的治愈率，有效率，縮短患兒咳憋、咳嗽、肺部啰音持續時間，減少患兒住院時間，不良反應少，但本研究間仍存在顯著的臨床異質性，需要更多大樣本、高質量的、多中心的隨機對照研究進行分析。

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Efficacyandsafetyofnebulizedinterferonforacutebronchiolitisininfants:aMetaanalysis

DENGYuan-jie,WANGYa-ting,LIChang-chun

(Department of Pediatrics，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei，Anhui 230032，China)

Abstract:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofinterferonsprayinhalationinthetreatmentofbronchiolitisininfants.MethodsAccordingtotheinclusionandexclusioncriteria，wesearchedCBM,CNKI,VIPChineseperiodicalDatabase,WanFangChineseperiodicalDatabase,andpubmeddatabasetoextractandanalyzeallthenebulizedinterferontreatmentsofchildrenwithbronchiolitis.TheMeta-analysiswasperformedusingtheCochranestatisticalRevman5.3software.Results20articlesmettheinclusioncriteria，whichcontained2 856casesintotal.Therewere1 481casesintheinterferongroupand1 375casesinthecontrolgroup.TheresultsofMetaanalysisshowedthat：(1)theinterferongroupshowedimprovedcurerateandeffectiveness.Theresult:[OR=2.55,95%CI(2.13,2.13),P<0.01];[OR=5.20,95%CI(3.86,3.86),P<0.01].(2)hospitalstayoftheinterferongroupwassignificantlyshorterthanthecontrolgroup.Theresult:[MD=-1.99,95%CI:(-2.85,-1.14),P<0.01].(3)clinicalsymptomsoftheinterferongroupcanbequicklyrelieved,suchaswheezing,lungrale,andcough.Theresult:[MD=-1.20,95%CI:(-1.47,-0.93),P<0.01];[MD=-1.70,95%CI:(-2.17,-1.23),P<0.01];[MD=-1.39,(95%CI:(-1.72,-1.07),P<0.01].(4)feweradversereactionsresultedfromthistherapy.ConclusionsInterferonbynebulizationinthetreatmentofbronchiolitisisconvenientandsafe.

Keywords:Bronchiolitis,viral;Interferons;Administration,inhalation;Meta-analysis

通信作者：王亞亭，男，教授，碩士生導師，研究方向：小兒呼吸系統疾病，E-mail：wangyating1348@126.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.043

(收稿日期：2016-02-19，修回日期:2016-03-24)