乳腺癌分子分型在新輔助化療中化療敏感性的預(yù)測價值

張景臣劉 薇毛大華（ 鄭州人民醫(yī)院乳腺科，河南 鄭州 450000； 貴陽醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004）

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乳腺癌分子分型在新輔助化療中化療敏感性的預(yù)測價值

張景臣1*劉 薇1毛大華2
（1 鄭州人民醫(yī)院乳腺科，河南 鄭州 450000；2 貴陽醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004）

【摘要】探討經(jīng)密集化療不同分子分型的乳腺癌在新輔助化療中的化療敏感性的預(yù)測價值。對135例乳腺癌患者化療前經(jīng)空芯針穿刺，經(jīng)免疫組化及FISH檢測確定不同分子分型，經(jīng)密集化療4～6周期新輔助化療后完成化療評價及手術(shù)治療，病理確診是否有病理完全緩解病例。基底樣細胞型（Basa-like）對新輔助化療最敏感的，Luminal B型對新輔助化療敏感性最差；臨床病理參數(shù)年齡、月經(jīng)狀況、腫塊大小、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移、臨床分期與分子分型之間未見顯著性差異。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；分子分型；新輔助化療；預(yù)測價值

本研究通過免疫組化方法及FISH檢測將乳腺癌患者進行分子分型，探討乳腺癌不同分子分型在新輔助化療不同療效評價之間的關(guān)系，并進一步探討臨床病理參數(shù)與分子分型之間有無差異性。劑量密集化療是指在劑量不變的前提下，將常規(guī)的每3周重復(fù)縮短為每2周重復(fù)，并輔以粒細胞集落刺激因子（G-CSF）支持，以達到既能提高療效、延長患者生存期，又能盡快結(jié)束化療、改善患者生存質(zhì)量的目的。

1　對象與方法

1.1 研究對象：回顧性分析2010年1月至2013年1月鄭州人民醫(yī)院醫(yī)乳腺外科收治的135例乳腺癌病例，均為女性，全組135例乳腺癌，Lumunal A型占52.6%（71/135），Lumunal B型占24.4%（33/135），HER-2過表達型占8.9%（12/135），基底樣細胞型占14.1% （19/135）；行4～6周期新輔助化療后，完成化療評價后（化療評價以RECIST化療評價為準(zhǔn)，以化療前后彩超測量腫塊大小變化為評價指標(biāo)）行乳癌改良根治術(shù)，切除組織行常規(guī)病理檢查。

1.2 治療方案：新輔助化療方案主要為EC、EC→紫杉類（紫杉醇175 mg/m2或多西他賽100 mg/m2），4～6周期，14 d為1個周期，化療過程中輔以粒細胞集落刺激因子，皮下注射；135例患者接受了4～6個療程新輔助化療。

1.3 乳腺癌分子分型：通過乳腺癌癌灶組織細胞ER、PR、HER-2、Ki-67的表達情況將乳腺癌分為4型，即Lumunal A型［ER（+）和（或）PR（+），HER-2（-），Ki67＜14%］，Lumunal B型［ER（+）和（或）PR（+），HER-2（+），Ki67任何水平、ER（+）和（或）PR（+），HER-2（-），Ki67≥14%］，HER-2過表達型［ER（-），PR（-），HER-2（+）］和基底細胞樣型［ER（-），PR（-），HER-2 （-）］；說明本次研究Lumunal B型只選擇了ER（+）和（或）PR （+），HER-2（+），Ki67任何水平這一亞型為研究對象，Lumunal A型與Lumunal B型另一亞型ER（+）和（或）PR（+），HER-2 （-），Ki67≥14%只是Ki67量上的差別，二者對新輔助化療的敏感性研究可以作為一個獨立課題進行探討。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)：化療評價標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織于1977年在Turin及1979在Bmssels召開的兩次國際性會議上提出的癌癥療效評估標(biāo)準(zhǔn)［1］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理：計數(shù)資料比較卡方檢驗，SPSS11.5軟件包處理，設(shè)定α=0.05，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1 有完整化療評價結(jié)果的共有135例。135例中PR為91例，CR為12例其中RR=PR+CR103例，SD為30例，PD為2例，無效例數(shù)為SD+PD 32，化療有效率為76.3%，無效率為23.7%。新輔助化療下不同分子分型的乳腺癌療效之間差異比較見表1。卡方檢驗結(jié)果顯示：χ2=13.925，P值為0.003，P＜0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義，其臨床意義為Luminal B型化療有效率最低，而基底樣細胞型化療有效率最高。

表1 新輔助化療下不同分子分型的乳腺癌療效之間差異比較

2.2 不同分子分型乳腺癌與臨床病理參數(shù)之間的差異性比較見表2。顯示分子分型與年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況、臨床分期等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05。

表2 不同分子分型乳腺癌與臨床病理參數(shù)之間的差異性比較

3　討 論

3.1 不同分子分型與新輔助化療的敏感性與pCR：Carey［2］對107例乳腺癌患者的研究表明，基底細胞樣型患者接受AC方案的新輔助化療cCR率為85%，pCR率為27%，均明顯好于Luminal亞型乳腺癌（P＜0.000）；本研究中共有9例出現(xiàn)pCR，其中5例為基底細胞樣型和HER-2過表達型，占總例數(shù)的5/31=16.2%，其中4例為Luminal型4/104=3.85%，4例均出現(xiàn)在Luminal A型中，Luminal B型為0例。在Guarneri等［3］1731例樣本基于蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類新輔助化療的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)激素受體陰性患者往往具有較高的pCR率，且ER陰性可作為pCR的獨立預(yù)測變量；具有代表癌細胞增殖能力的指Ki-67對乳腺癌預(yù)后具有重要的評價作用，在Fasching等［4］研究中，經(jīng)單因素分析和多因素分析均提示Ki-67高表達≥14%時新輔助化療具有更高的pCR率（P=0.01）；高增殖細胞對新輔助化療較敏感這與張景臣，毛大華［5］研究認為：新輔助化療對乳腺癌細胞S期的影響是明顯的，可以降低乳腺癌細胞的增殖，SPF（S期細胞比率）較大者對化療敏感研究中的結(jié)果一致。

3.2 不同分子分型與臨床參數(shù)之間的關(guān)系：程洪濤等［6］共有628例乳腺癌入選，該研究顯示各分子亞型的不同平均年齡組之間，發(fā)現(xiàn)有顯著性差異（P＜0.001）之后的組間比較顯示，基底細胞樣型或HER-2過表達型組患者的診斷時的平均年齡比Luminal A型患者要小（P＜0.01），Luminal B型和Luminal A型之間沒有顯著差異。根據(jù)患者月經(jīng)狀況分組，發(fā)現(xiàn)各亞型之間的絕經(jīng)比例沒有顯著性差異（P=0.314）。在乳腺癌各分子分型之間，腫瘤的最大直徑的均值間有顯著性差異（P＜0.001）；研究發(fā)現(xiàn)，各乳腺癌分子分型之間的淋巴結(jié)陽性率存在著顯著性差異（P=0.003），≥4枚淋巴結(jié)陽性的比例同樣也有顯著性差異（P=0.024）。HER-2過表達型的患者比任何其他分型的患者更有可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且轉(zhuǎn)移累計4個或更多的淋巴結(jié)的比例也要更高，該研究同時也顯示基底細胞樣型乳腺癌患者的淋巴結(jié)陽性率以及≥4枚淋巴結(jié)陽性率均比其他分型要低。4種分型在AJCC（American Joint Committee On Cancer）腫瘤臨床病理分期有顯著性差異（P=0.024）。在HER-2過表達型中，乳腺癌Ⅲ期的發(fā)生的比例較其他型要高。在相似研究中雷蕾等［7］顯示分子分型與年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況、臨床分期等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。筆者與雷蕾等研究發(fā)現(xiàn)腫瘤臨床病理分期與乳腺癌分子分型之間無顯著性差異，程洪濤的研究認為腫瘤臨床病理分期有顯著性差異，可能采用的分期標(biāo)準(zhǔn)不同所致，筆者是按WHO TNM分期，程洪濤采用的是第七版AJCC腫瘤臨床病理分期。

參考文獻

［1］ Haagedoom EM，De Vries J，Robinson E.The UICC/WHOCCCE Cancer Education project:a different approach［J］.J Cancer Educ，2000，15（4）:204-208.

［2］ Carey LA，Dees EC，Sawyer L，et al.The triple negative parradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypest［J］. Clin Cance Res，2007，13（8）:1275-1281.

［3］ Guarneri V，Broglio K，Kau SW，et al.Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors［J］.J Clin Oncol，2006，24（7）:1037-1044.

［4］ Fasching PA，Heusinger K，Haeberle，et al.Ki-67，chemotherapy response，and prognosis in breast cancer patients receieving neoadjuvant treament［J］.BMC Cancer，2011，11（2）:486.

［5］ 張景臣，毛大華.S期細胞比率對乳腺癌新輔助化療敏感性的預(yù)測價值［J/CD］.中華乳腺病雜志:電子版，2013，7（4）:259-262.

［6］ 程洪濤.中國婦女乳腺癌分子分型和臨床病理特點及預(yù)后的聯(lián)系［D］.武漢:華中科技大學(xué)，2012:29-33.

［7］ 雷蕾，王曉稼.乳腺癌分子分型在新輔助療效及預(yù)后的預(yù)測作用［J］.中國腫瘤，2012，21（11）:868-873.

中圖分類號：R737.9

文獻標(biāo)識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）08-0149-02

*通訊作者：E-mail： guipuyiyan@163.com