烏司他丁的藥理作用機制及對炎性因子的影響研究

張凌燕（河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000）

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烏司他丁的藥理作用機制及對炎性因子的影響研究

張凌燕
（河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000）

【摘要】目的 探討烏司他丁的藥理作用機制及對炎性因子的影響。方法 選取正常體質(zhì)量成年大鼠，根據(jù)體質(zhì)量，進行百草枯中毒模型的建立，共制造了百草枯中毒大鼠80例。其中50例大鼠給予常規(guī)洗胃灌腸等治療作為對照組；30例大鼠在常規(guī)處理的基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療作為觀察組。所有大鼠均給予一般處理，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用烏司他丁聯(lián)合治療。觀察兩組大鼠白細(xì)胞介素6（IL-6），腫瘤壞死因子（TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。結(jié)果 兩組大鼠炎性因子水平的比較，研究結(jié)果顯示，在治療第2天，觀察組的大鼠IL-6、TNF-α和CRP水平均低于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 烏司他丁能夠顯著改善百草枯中毒大鼠炎性因子的水平。

【關(guān)鍵詞】烏司他丁；藥理作用；機制；炎性因子

烏司他丁又名尿抑制素，天普洛安，臨床上主要用于急性胰腺炎、慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎的急性惡化期，也用于急性循環(huán)障礙：出血性休克、細(xì)菌性休克、外傷性休克、燙傷性休克。本文總結(jié)了烏司他丁的藥理作用，并且將本藥應(yīng)用于血液灌流治療百草枯中毒大鼠，觀察對大鼠血清IL-6、TNF-α和CRP水平的影響，取得了滿意的結(jié)果，總結(jié)如下。

1　資料與方法

1.1 臨床資料：選取正常體質(zhì)量成年大鼠，根據(jù)體質(zhì)量，進行百草枯中毒模型的建立，共制造了百草枯中毒大鼠80例。其中50例大鼠給予常規(guī)洗胃灌腸等治療作為對照組；30例大鼠在常規(guī)處理的基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療作為觀察組。本研究獲倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法：所有大鼠均給予一般處理，包括去除藥物污染，沖洗跟、皮膚和頭發(fā)等，催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、灌腸可先用活性炭，然后用白陶土或泥漿水反復(fù)洗胃，每天2～3次，持續(xù)數(shù)日。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用烏司他丁聯(lián)合治療。根據(jù)大鼠的體質(zhì)量進行計算，初始0.05萬U/次。

1.3 觀察指標(biāo)：對兩組大鼠體內(nèi)的炎性因子水平進行比較，主要包括白細(xì)胞介素6（IL-6），腫瘤壞死因子（TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平三項，前二者使用雙抗體夾心ELISA方法進行測量，CRP使用散射免疫比濁法進行測量。測量時間為治療第5天。比較兩組大鼠如上指標(biāo)間的差異。

1.4 統(tǒng)計處理：選用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件，炎性因子水平的描述采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差），組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05作為檢驗標(biāo)準(zhǔn)。

2　結(jié) 果

兩組大鼠炎性因子水平的比較，研究結(jié)果顯示，在治療第2天，觀察組大鼠IL-6、TNF-α和CRP水平均低于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組大鼠炎性因子水平的比較（±s）

表1 兩組大鼠炎性因子水平的比較（±s）

組別　　例數(shù)　IL-6（ng/L）　TNF-α（ng/L）　CRP（mg/L）觀察組　50　9.21±1.43　3.38±1.19　3.54±1.04對照組　30　13.59±2.97　5.69±2.97　6.19±1.38 t值　-　7.82　6.76　6.09 P-　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05

3　討 論

烏司他丁是來源于人體的一種糖蛋白，在血液中參與炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)，屬于先天免疫相關(guān)物質(zhì)，具有抑制白細(xì)胞過度激活、保護血管內(nèi)皮和基膜、抑制血管通透性增加的作用，臨床上常作為急性炎性反應(yīng)的治療藥物［1］。烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)及生物活性由兩個具有水解酶抑制活性的kunitz結(jié)構(gòu)域和兩條糖鏈組成有些文獻中也用bikunin來表示烏司他丁，意為含有兩個kunitz結(jié)構(gòu)域的蛋白。烏司他丁在血液中主要以前體形式存在，前體由一個分子的輕鏈（即烏司他丁）和多個重鏈（H1～H4）經(jīng)由硫酸軟骨素鏈連接結(jié)合而成（Morelle Wo et al）。前體的形式主要有兩種：Inter—a—inhibitor（Iai）和Pre-a—inhibitor（Pal），Ial由兩個重鏈（Hl和H2）和一個烏司他丁輕鏈組成；Pal由一個重鏈（H3）和烏司他丁輕鏈組成（Salier，et al）。血液中烏司他丁總含量非常豐富，其前體的濃度高達(dá)500 mg/I，但游離狀態(tài)的烏司他丁僅占總含量的2%～10%。烏司他丁的前體與蛋白水解酶的親和力較弱（Potempa，et al），游離態(tài)的烏司他丁則對多種炎性反應(yīng)中釋放的蛋白水解酶具有抑制活性。無活性的前體由于分子量大，不易經(jīng)。腎臟濾出至尿液中，是機體儲存烏司他丁的方式［2］。

烏司他丁的前體IM和Pal對中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶和組織蛋白酶非常敏感。當(dāng)炎性反應(yīng)促發(fā)時，彈性蛋白酶和組織蛋白酶使烏司他丁從前體中脫離，成為具有抗炎活性的游離態(tài)烏司他丁。釋放出來的烏司他丁抑制組織蛋白酶、彈性蛋白酶的活性，減少水解酶對細(xì)胞和組織的破壞。抑制激肽釋放酶活性，減少激肽生成，調(diào)節(jié)微血管擴張程度；抑制纖維蛋白溶酶、凝血酶活性，減少纖維蛋白和血小板的消耗；同時抑制凝血酶、胰蛋白酶和類胰蛋白酶，"關(guān)閉"炎性反應(yīng)引發(fā)的一系列生理變化。游離烏司他丁分子量較小，在經(jīng)過腎小球時容易濾出，其在人體中的半衰期為30～40 min，這樣的特性使烏司他丁在"關(guān)閉"炎性反應(yīng)后被快速清除，不會影響機體后續(xù)的修復(fù)過程。烏司他丁分子中的糖鏈也具有重要的生理功能。連接的硫酸軟骨素糖鏈不僅在烏司他丁前體的形成中非常重要，在烏司他丁以游離形式存在時，其與血液中的Ca2+生成硫酸鹽。并與鏈上其他的極性基團的分子相互作用，能使烏司他丁分子相互橋接（Masui M，et al）。除酶抑制活性外，烏司他丁還被證明有許多其他生物活性，如抑制中性粒細(xì)胞釋放粒細(xì)胞彈性蛋白酶（Hiyama A，et al）、抑制肥大細(xì)胞釋放組胺（Kobayashi H，et al），抑制促炎性細(xì)胞因子的生成和釋放（Maehara K，et al），穩(wěn)定溶酶體膜（Kato Y，et al）等。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，在治療后，觀察組大鼠IL-6、TNF-α和CRP水平均低于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見，采用烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療百草枯中毒大鼠，能夠顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率，降低血清炎性因子水平，臨床效果滿意。目前較多動物實驗證明了烏司他丁對抵抗炎癥、免疫調(diào)理及保護重要臟器起了重要作用［3］。蔣國洪等研究烏司他丁對膿毒血癥大鼠細(xì)胞因子的影響及用烏司他丁治療嚴(yán)重膿毒癥的臨床效果觀察，證明其具有對多臟器的保護功能，這與大多數(shù)文獻的報道結(jié)果基本一致［4］。學(xué)者朱冬梅探討了烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療百草枯中毒的了臨床療效，取得了不錯的效果，與本研究結(jié)果一致［5］。

參考文獻

［1］ 鄧國寶，劉志文.烏司他丁聯(lián)合血必凈注射液治療外傷后多器官功能障礙綜合征臨床觀察［J］.中國實用內(nèi)科學(xué)雜志，2012，23（6）:357-358.

［2］ 王開磊.烏司他丁在神經(jīng)外科的應(yīng)用進展［J］.實用醫(yī)藥雜志，2011，28（7）:649-651.

［3］ 張少波，何謙，葛亮，等.烏司他丁對肝臟移植早期外周血NF-κB和TNF-α及酶學(xué)活性的影響［J］.中國現(xiàn)代普通外科進展，2010，13（2）: 112-114.

［4］ 蔣國洪，馮旭明.烏司他丁防治全身炎性反應(yīng)綜合征的研究進展［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（17）:19-20.

［5］ 朱冬梅.烏司他丁聯(lián)合血液灌流治療百草枯中毒的療效觀察［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（13）:1618-1619.

中圖分類號：R9

文獻標(biāo)識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）08-0029-02